Relación de las alteraciones cerebrales estructurales y funcionales con el deterioro cognitivo y la fatiga en la esclerosis múltiple

INTRODUCCIÓN El interés en el estudio del deterioro cognitivo y la fatiga en la EM ha aumentado de forma considerable durante los últimos años, a medida que se ha ido tomando conciencia sobre su elevada prevalencia y el impacto que ambos tienen sobre la calidad de vida de estos pacientes. Este interés ha generado un auge de investigaciones dirigidas a identificar variables fisiopatológicas cerebrales relacionadas con estos dos síntomas, que se han apoyado en el empleo de diferentes técnicas de neuroimagen. Concretamente, la RM ha demostrado su utilidad como una de las técnicas más sensibles para detectar y relacionar la presencia de alteraciones estructurales con variables clínicas de interés en la enfermedad. Así, diferentes trabajos de RM han vinculado tanto la fatiga como los déficits cognitivos de esta población clínica con diferentes variables radiológicas, entre las cuales destacan las lesiones (Colombo y cols., 2000; Archibald y cols., 2004; Lazeron y cols., 2005; Tedeschi y cols., 2007; Sepulcre y cols., 2009b; Andreasen y cols., 2010; Rossi y cols., 2012), diferentes medidas relacionadas con la pérdida de volumen cerebral o atrofia (Chaudhuri y Behan, 2000; Zivadinov y cols., 2001; Marrie y cols., 2005; Benedict y cols., 2006b; Niepel y cols., 2006; Amato y cols., 2007; Tedeschi y cols., 2007; Sepulcre y cols., 2008; Sicotte y cols., 2008; Téllez y cols., 2008; Roosendaal y cols., 2009; Sastre-Garriga y cols., 2009; Tiemann y cols., 2009; Calabrese y cols., 2009, 2010; Andreasen y cols., 2010; Pellicano y cols., 2010), y alteraciones en tejido cerebral aparentemente normal captadas con técnicas no convencionales (Tartaglia y cols., 2004; Lin y cols., 2005; Bodini y cols., 2012). Los estudios con RM estructural más recientes se han visto reforzados por el uso de nuevas técnicas y herramientas de análisis, como la técnica de la morfometría basada en el vóxel, que ha demostrado su utilidad ya que permite no sólo la cuantificación de las alteraciones estructurales sino también su localización topográfica precisa. Así, esta metodología ha posibilitado el desarrollo de estudios pioneros que han evidenciado una relación entre alteraciones en regiones específicas del cerebro con los déficits cognitivos (Riccitelli y cols., 2011a; Bodini y cols., 2012) así como con la fatiga (Riccitelli y cols., 2011b). Sin embargo, debido a la novedad de esta metodología, los trabajos hasta la fecha que la han empleado son escasos todavía, por lo que consideramos de especial relevancia que se realicen más estudios aprovechándose de las ventajas que ofrecen estas técnicas. Por otra parte, además de estas alteraciones estructurales, se deben tener en cuenta la existencia de procesos de neuroplasticidad o reorganización funcional, que parecen tener un papel intermediario entre la acumulación del daño estructural y la manifestación de las alteraciones cognitivas y la fatiga en esta enfermedad. Estos procesos han sido evidenciados a través de diferentes estudios con RM funcional (RMf), que han demostrado alteraciones en el patrón de activación cerebral en pacientes EM durante la realización de diferentes tareas en relación tanto con la fatiga como con el rendimiento cognitivo (Filippi y cols., 2002; Audoin y cols., 2003; Forn y cols., 2006, 2007; 2012; Rocca y cols., 2009; White y cols., 2009). Concretamente, estos estudios han señalado cómo los pacientes EM muestran activaciones más extensas o reclutan más áreas para la realización de las tareas, hallazgo que ha sido frecuentemente interpretado como un mecanismo adaptativo de compensación de carácter temprano que limita la manifestación de los déficits funcionales en respuesta a la acumulación de daño estructural. Los estudios más recientes de RMf se han centrado en el análisis en estado de reposo (donde se prescinde de la presentación de una tarea). Una de las medidas más estudiadas mediante esta metodología ha sido la de la conectividad funcional (CF), que permite explorar en qué medida están conectadas diferentes áreas cerebrales entre sí. En una enfermedad como la EM, creemos que es de especial interés el estudio de la CF, ya que las lesiones características de esta patología que dañan los tractos de SB pueden alterar la comunicación entre diferentes regiones cerebrales. Diferentes trabajos han respaldado esta idea, describiendo alteraciones de CF entre diferentes regiones cerebrales en pacientes EM respecto a sujetos sanos. Además, estas alteraciones de CF muestran una relación con variables clínicas de interés, ya sean motoras o cognitivas, que de nuevo, se interpretan en términos de un mecanismo compensatorio en los pacientes (Rocca y cols., 2010; Roosendaal y cols., 2010; Bonavita y cols., 2011; Hawellek y cols., 2011; Faivre y cols., 2012; Dogonowski y cols., 2013). Sin embargo, debido a la novedad de la técnica, los estudios con RMf en estado de reposo con pacientes EM se encuentran todavía en un estado incipiente, por lo que creemos que se necesitan más investigaciones al respecto para corroborar los resultados hallados. Además, observamos cómo la mayoría de trabajos en relación al rendimiento cognitivo de estos pacientes se han centrado en el estudio exclusivamente de regiones pertenecientes a la red de activación por defecto (DMN). En este sentido, consideramos fundamental explorar alteraciones de CF en otras redes cerebrales de interés en esta enfermedad, que se hallan implicadas en el funcionamiento cognitivo. Por otra parte, no encontramos trabajos en la literatura dirigidos a explorar una posible asociación entre alteraciones de CF en estado de reposo y fatiga en pacientes con EM, con lo que consideramos de especial interés explorar esta relación. De esta forma, el objetivo general de esta tesis es contribuir al esclarecimiento de las bases neurobiológicas cerebrales tanto (a nivel anatómico y funcional) implicadas en dos de los síntomas más incapacitantes y prevalentes en la EM: el deterioro cognitivo y la fatiga. METODOLOGÍA Todos los estudios han sido realizados gracias a la derivación de pacientes EM del servicio de Neurología del Hospital General de Castellón de la Plana. De forma específica, reclutamos a 92 pacientes EM para nuestros estudios con un rango de edad entre 20 y 58 años. Específicamente, 68 pacientes tenían un diagnóstico de EM RR mientras que 24 tenían un diagnóstico de EM tipo SP. Comprobamos que no mostraran indicios de abuso de alcohol o de otras drogas, así como de antecedentes de otras enfermedades psiquiátricas y neurológicas. Además, también fueron excluidos aquellos pacientes que hubiesen padecido un brote clínico y/ o hubiesen recibido tratamiento con corticoesteroides en un intervalo menor de dos meses previos a la investigación. El grupo control está formado por una muestra de 23 personas con un rango de edad de 22 a 54 años, sin antecedentes de enfermedades neurológicas ni abuso de sustancias. Todos los participantes fueron evaluados a nivel neuropsicológico con la versión validada y traducida para población de habla castellana de la batería Brief Repeteable Battery of Neuropsychological Test (BRB-N) (Sepulcre y cols., 2006). Durante la realización de las valoraciones neuropsicológicas, también fueron administradas la escala de severidad de fatiga (Bulbena y cols., 2000) y el Inventario Multiescalar de Depresión Chicago (IMDC) (Nyenhuis y cols., 1998). De forma adicional, el grupo de pacientes fue evaluado a nivel neurológico con la escala EDSS (Kurtzke, 1983) para cuantificar el grado de incapacidad física. De forma paralela a las valoraciones neuropsicológicas, fueron adquiridas en el scanner de Resonancia Magnética funcional del Hospital General de Castellón las imágenes cerebrales de todos los participantes: un volumen anatómico 3D sagital MPRAGE en T1 para el análisis morfométrico y una secuencia funcional en estado de reposo para los análisis de conectividad funcional. Durante la secuencia funcional, la única instrucción que se daba a los participantes era que permanecieran lo más quietos posibles y con los ojos cerrados, intentando no dormirse y dejar la mente en blanco. La presente tesis está compuesta por tres estudios ya publicados, en prensa o sometidos en revistas internacionales, por lo que están escritos en inglés. Concretamente, el primer estudio (Cruz-Gómez AJ, Belenguer A, Ventura-Campos N, García Panach J, Ávila C, and Forn C. A voxel-based morphometry study of multiple sclerosis patients: The relationship between distribution of gray and white matter atrophy and clinical variables) está actualmente sometido a revisión. El segundo estudio ha sido aceptado para publicación en la revista Multiple Sclerosis (Cruz-Gómez AJ, Ventura-Campos N, Belenguer A, Ávila C and Forn C (2013) The link between resting-state functional connectivity and cognition in MS patients). Por último, el tercer trabajo ha sido recientemente publicado en PLoS One (Cruz-Gómez AJ, Ventura-Campos N, Belenguer A, Ávila C and Forn C (2013) Regional brain atrophy and functional connectivity changes related to fatigue in multiple sclerosis). CONCLUSIONES Los trabajos incluidos en la presente tesis nos permiten establecer las siguientes conclusiones de forma específica: 1) Existe una relación tanto de la atrofia cerebral en SG y SB medida con VBM como de las lesiones en SB con el rendimiento cognitivo en pacientes EM, especialmente con las pruebas neuropsicológicas más sensibles al deterioro cognitivo de esta enfermedad, que valoran la velocidad del procesamiento de la información, la atención y la memoria de trabajo. 2) De estas medidas, la atrofia en SG constituye el predictor más fiable del rendimiento cognitivo en los pacientes EM. 3) Las alteraciones de conectividad funcional en los pacientes EM están relacionadas de forma positiva con el rendimiento cognitivo y de forma negativa con el grado de daño estructural. 4) El aumento de conectividad funcional en los pacientes EM sin deterioro cognitivo podría representar una reorganización funcional adaptativa que limitaría la expresión de los déficits cognitivos. 5) La atrofia en SG y SB fundamentalmente en áreas motoras frontales y parietales se relaciona con la manifestación de la fatiga en los pacientes EM. 6) El decremento de CF entre áreas pertenecientes a la red sensoriomotora se relaciona con el grado de fatiga. 7) Los pacientes EM sin fatiga muestran un aumento de CF en regiones de la red sensoriomotora en relación a los pacientes EM con fatiga, hecho que podría constituir un mecanismo compensatorio o de adaptación funcional que limitaría la manifestación de este síntoma. A modo de síntesis, estos trabajos nos muestran que los déficits cognitivos y la fatiga en la EM no sólo son consecuencia del daño estructural, sino que también están asociados con una reorganización funcional entre diferentes regiones cerebrales. En este sentido, las alteraciones funcionales deben tenerse en cuenta, ya que pueden enmascarar la relación entre las alteraciones morfológicas y las diferentes variables clínicas de interés en los pacientes EM. Por otro lado, hemos aportado evidencia a favor de que estos procesos de reorganización funcional parecen reflejar mecanismos compensatorios de adaptación tanto a los déficits cognitivos como a la fatiga, que son posibles en la medida en que el daño estructural no sobrepase cierto umbral