Theoretical studies on the influence of oxidative phosphorylation deficiencies and exercise intensity in skeletal muscle on the respiration rate and metabolite concentrations in the context of muscle work termination because of fatigue

Częstym objawem w chorobach mitochondrialnych jest zwiększona podatność na zmęczenie. Za proces zmęczenia mięśnia opowiadają w dużej mierze wzrost stężenia jonów fosforanowych oraz spadek pH w cytoplazmie. Istnieją prace proponujące mechanizmy powstawania zmęczenia w modelach chorób mitochondrialnych przy różnych intensywnościach wysiłku, jednakże jak dotąd nie były znane dokładne zależności pomiędzy progowymi poziomami spadku aktywności fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS) lub pojedynczych jej kompleksów a intensywnością wysiłku dla której pojawia się zmęczenie. Nie był również szczegółowo omówiony wpływ spadku aktywności transporterów wchodzących w skład OXPHOS na zaprzestanie pracy mięśnia w wyniku zmęczenia. Z pomocą komputerowego modelu fosforylacji oksydacyjnej wykonano szereg symulacji dla różnych kombinacji spadku aktywności OXPHOS lub jej elementów przy różnych intensywnościach wysiłku. Uzyskane wyniki teoretyczne świadczą o liniowej zależności względnej aktywności OXPHOS, przy którym następuje zaprzestanie wysiłku na skutek zmęczenia spowodowanego akumulacją fosforu nieorganicznego, od intensywności pracy mięśnia. Progowe wartości aktywności OXPHOS, przy których mięsień przestaje pracować, wynoszą 28, 60 i 78% normalnej (u zdrowych osobników) aktywności OXPHOS odpowiednio dla umiarkowanego, intensywnego i bardzo intensywnego wysiłku. Odpowiednie zależności dla modeli mutacji powodujących spadek aktywności pojedynczych elementów OXPHOS wykazały przebieg zbliżony do wykładniczego, przy wyższych poziomach zahamowania aktywności wymaganych do zaprzestania wysiłku w wyniku zmęczenia niż w przypadku całego OXPHOS. Mutacje prowadzące do spadku aktywności transportera ATP/ADP wykazały podobnie wysoki wpływ na kumulację jonów fosforanowych jak zaburzenia syntazy ATP i kompleksu III łańcucha oddechowego, podczas gdy zahamowanie aktywności transportera fosforanu okazało się istotne jedynie dla wysiłku o skrajnie wysokiej intensywności. Badania wskazały również na wzrost stężenia stacjonarnego fosforanu nieorganicznego jako pierwotne przed zakwaszeniem źródło początkowych objawów zmęczenia.One of common symptoms in mitochondrial diseases is increased vulnerability to fatigue. Major causes of muscles fatigue are increase of phosphate concentration and acidosis in cytosol. There already exist publications showing mechanisms of increased fatigue in mitochondrial diseases but exact relations between critical impairment level of OXPHOS or its elements and work intensity were not known. Also, precise role of impairment of transporters belonging to OXPHOS system in fatigue has not yet been disputed. With aid of computer model of oxidative phosphorylation in skeletal muscle series of simulations for various combinations of OXPHOS impairment and work intensity have been made. Acquired data show linear dependence of critical levels of OXPHOS impairment with increasing work intensity for fatigue-leading increases in phosphate concentration. Critical levels of OXPHOS intensity equal to 28, 60 and 78% of basal value for moderate, heavy and severe work respectively. Corresponding relations for mutations of exact OXPHOS elements were exponential, with higher levels of activity decrease needed than in cease of OXPHOS. Mutations od ADP/ATP exchanger were similar in consequences to mutations of ATP synthase or complex III of respiration chain. However, decrease of activity of phosphate transporter showed significant effects only in severe work intensities. Study shows increase in phosphate stationary concentration as prior factor in fatigue development in relation to acidification