Molecular modeling of novel multifunctional ligands - phosphodiesterase inhibitors with activity on serotonin and dopamine receptors

W niniejszej pracy magisterskiej opisano sposób wiązania oraz oszacowano potencjalną aktywność dwóch serii związków chemicznych, analogów związku PQ-10 – selektywnego inhibitora PDE10A. Weryfikacja przypuszczalnej aktywności opierała się na analizie wyników dokowania do wcześniej opracowanych modeli receptorów serotoninowych – 5-HT1A i 5-HT7, dopaminowego – D2 oraz enzymu fosfodiesterazy 10A z użyciem technik modelowania molekularnego. W ramach projektu realizowanego w Zakładzie Chemii Leków Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum, zaprojektowano bibliotekę 50 ligandów wielofunkcyjnych – analogów związku PQ-10. Związki te, poprzez jednoczesne hamowanie PDE10A oraz interakcje z określonymi receptorami dla monoamin mogą pozytywnie wpłynąć na poprawę funkcji poznawczych w przebiegu stanów lękowych, depresji czy schizofrenii. W celu analizy związków wykorzystano pakiet firmy Schrödinger, w którego skład wchodzą m.in. programy Maestro, 2D Sketcher, LigPrep oraz Glide. W programie 2D Sketcher zbudowano płaskie struktury badanych związków. Program LigPrep posłużył do ich optymalizacji, a Glide – do dokowania w modelach receptorów/enzymu. Po optymalizacji w programie LigPrep otrzymano 101 struktur przestrzennych (różnych izomerów), taka ilość została zadokowana do modeli receptorów/enzymu. Modele receptorów i enzymu zostały przygotowane i zoptymalizowane wcześniej w ramach prowadzonych badań w Zakładzie. W wyniku dokowania związków, spośród ponad 5000 kompleksów ligand-receptor/enzym, wytypowano takie, które wykazywały prawidłową orientację związków w centrum aktywnym enzymu i receptorów oraz odpowiednie dopasowanie do receptorów/enzymu, jak również charakteryzowały się obecnością kluczowych oddziaływań, a także korzystną ocenę Glide Gscore. Uzyskane kompleksy ligand-białko pozwoliły na wybranie związków, które mogą być podstawą do racjonalnego zaplanowania syntezy oraz przeprowadzenia dalszych badań farmakologicznych.This thesis describes studies on binding mode determination and estimation of the potential biological activity of two series of compounds, analogs of the compound PQ-10 - a selective inhibitor of PDE10A. Verification of the presumed activity was based on the analysis of docking results to previously developed models (serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7, dopamine D2, and the phosphodiesterase 10A enzyme) using molecular modeling techniques.As a part of the project, carried out in the Department of Medicinal Chemistry Jagiellonian University Medical College, a library of 50 multifunctional ligands (analogs of compound PQ-10) was designed. Through simultaneous inhibition of PDE10A and interactions with specific monoamine receptors, the compounds may lead to an improvement of cognitive functions in the cases of anxiety, depression or schizophrenia.In order to analyze the compounds, molecular modeling package from Schrödinger Ltd. was used. It includes (among others) programs such as Maestro, 2D Sketcher, LigPrep and Glide. In 2D Sketcher, flat structures of the tested compounds were built. LigPrep program was used to optimize them, and Glide - to dock in receptors/enzyme models.After optimization in LigPrep, 101 three-dimensional structures (different isomers) were obtained. All of them were docked to the models of receptors and enzyme, which were prepared and optimized earlier as a part of the research in the Department.Analysis of docking results revealed ligand-receptor/enzyme complexes, which showed the correct orientation and an adequate fit of the compounds in the active site of the enzyme and the receptors. They were also characterized by the presence of key interactions and a positive Glide Gscore value.The obtained ligand-protein complexes allowed to select compounds that could be the basis for rational synthesis planning and performing further pharmacological studies