Search for multifunctional ligands among coumarin derivatives

Głównym celem pracy magisterskiej była synteza serii piperydynoalkoksylowych pochodnych kumaryny jako ligandów wielocelowych o spodziewanej aktywności wobec receptorów H3 histaminowych (H3R), acetylo i /lub butyrylocholinoesterazy (AChE/BuChE) oraz monoaminooksydazy typu B (MAO-B). W części wstępnej pracy przedstawiono krótką charakterystykę choroby Alzheimera, omówiono obecnie stosowane metody jej leczenia oraz przedstawiono nowe koncepcje w poszukiwaniu leków na tę wciąż nieuleczalną chorobę. Opisano również budowę chemiczną, podział i aktywność biologiczną kumaryn.W ramach prac eksperymentalnych otrzymano 7 spośród 8 zaplanowanych związków oraz 9 produktów pośrednich. Do syntezy produktów finalnych wykorzystano dwie metody: N-alkilowanie piperydyny otrzymanymi wcześniej chlorowcoalkoksylowymi pochodnymi kumaryny lub O-alkilowane metodą Mitsunobu 4- lub 7-hydroksykumaryny piperydynoalkiloalkoholem. Produkty końcowe otrzymano z wydajnością od 6 do 33%. Analizę czystości oraz tożsamości otrzymanych związków przeprowadzono przez pomiar temperatury topnienia oraz z wykorzystaniem metod chromatograficznych i spektralnych (TLC, LC-MS, 1H NMR). Zsyntetyzowane w ramach pracy produkty finalne zostały przekazane do badań farmakologicznych w celu określenia ich aktywności wobec wybranych celów biologicznych (H3R, AChE/BuChE MAO-B).The main goal of the thesis was to synthesize a series of piperidinealkoxyl derivatives of coumarin as multitarget ligands with potential activity for histamine H3 receptor (H3R), acetyl and / or butyrylcholinesterase (AChE / BuChE) and monoamine oxidase B (MAO-B). In the initial section of the work, a brief description of Alzheimer's disease is presented, it’s current treatment methods, and new concepts for drug discovery for this still incurable disease are also discussed. The chemical structure, classification and biological activity of coumarins have also been described.In the experimental work, seven out of eight planned compounds and nine intermediates were obtained. Two methods were used for the synthesis of the final products: N-alkylation of piperidine with haloalkoxyl derivatives of coumarin or O-alkylation of 4- or 7-hydroxycoumarin with piperidinealkylalcohol by Mitsunobu protocol. Final products were obtained in yields from 6 to 33%.The purity and identity of the obtained compounds was confirmed by melting point measurement and by chromatographic and spectral methods (TLC, LC-MS, 1H NMR).The new compounds were transferred to pharmacological studies to determine their activity against selected biological targets (H3R, AChE / BuChE MAO-B)