Synthesis of new N-benzylamine derivatives as potential cholinesterase inhibitors

Celem pracy była synteza ligandów wielofunkcyjnych, zawierających fragment N-benzyloaminy o potencjalnej aktywności hamującej cholinoesterazy.Wstęp do niniejszej pracy zawiera ogólną charakterystykę choroby Alzheimera oraz wybrane hipotezy próbujące wyjaśnić złożony patomechanizm tego schorzenia. Następnie przedstawione zostały aktualnie stosowane strategie terapeutyczne oraz nowe strategie poszukiwania leków, ukierunkowanych na różne cele biologiczne.W ramach badań własnych w wieloetapowej syntezie otrzymano pochodne N-benzyloaminy (8–12), zawierające różne podstawniki w pierścieniu aromatycznym. Ugrupowanie N-benzyloaminowe odgrywa kluczową rolę w oddziaływaniach znanych ligandów z cholinoesterazami. Dodatkowo zsyntetyzowane związki posiadają fragment 1-(fenylosulfonylo)-1H-indolu, który może warunkować ich powinowactwo do receptorów 5-HT6. Struktury otrzymanych związków zaplanowano w oparciu o wcześniejsze wyniki prac dotyczących poszukiwania ligandów wielofunkcyjnych. Tożsamość i czystość otrzymanych pochodnych potwierdzono za pomocą analiz LC-MS, 1H NMR oraz 13C NMR. Wszystkie otrzymane związki (8–12) zostały poddane spektrofotometrycznemu testowi Ellmana, by zbadać ich aktywność wobec acetylocholinoesterazy (AChE) oraz butyrylocholinoesterazy (BuChE). W stężeniu przesiewowym 10-5 M wszystkie z otrzymanych związków selektywnie hamowały butyrylocholinoesterazę (78,00 – 98,60%). Wyznaczone dla nich wartości IC50 wynosiły od 0,295 do 2,205 µM.The aim of the work was the synthesis of multi-target-directed ligands (MTDLs) containing the fragment of N-benzylamine with potential cholinesterase inhibitory activity.Introduction to this paper contains the general characteristics of Alzheimer’s disease and selected hypothesis attempting to explain the complex patomechanism of this disease. The current therapeutic strategies and new drug search strategies targeted at different biological targets are presented.Author’s own research involved the multi-step synthesis, which led to receive N-benzylamine derivatives (8–12), containing various substituents on the aromatic ring. The N-benzylamine moiety plays a key role in the interaction of known ligands with cholinesterases. In addition, the synthesized compounds have a 1-(phenylsulfonyl)-1H-indole fragment which may condition their affinity for the 5-HT6 receptors. The structures of the compounds are based on the earlier results of work concerning the search for multi-target-directed ligand. The identity and purity of the synthesized derivatives were confirmed by LC-MS, 1H NMR and 13C NMR.All the resulting compounds (8–12) were tested in Ellman’s spectrophotometric assay to investigate their activity against acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE). At a screening concentration of 10-5 M all of the compounds selectively inhibited butyrylcholinesterase (78,00 – 98,60%). The IC50 values deermined for them ranged from 0,295 to 2,205 µM