Analgesic and anti-inflammatory activity of the new derivatives of methylxanthine

Celem niniejszej pracy było oznaczenie aktywności analgetycznej i przeciwzapalnej nowych pochodnych metyloksantyn. Badania farmakologiczne objęły oznaczenie: aktywności przeciwbólowej i przeciwzapalnej w teście „formalinowym”, aktywności przeciwzapalnej (przeciwobrzękowej) w modelu obrzęku karageninowego, aktywności przeciwbólowej w teście „gorącej płytki” oraz badanie wpływu na ruchliwość spontaniczną myszy.W modelu bólu przewlekłego indukowanego podaniem roztworu formaliny, znamienną statystycznie aktywność przeciwbólową i przeciwzapalną wykazały wszystkie pochodne metyloksantyn, będące strukturalnymi analogami antagonisty kanałów jonowych TRPA1 – związku HC 030031. Efekt antynocyceptywny był jedynie widoczny w II fazie testu, co potwierdza ich aktywności przeciwzapalną.Związki oznaczone symbolem GR-869 i GR-859 zmniejszały objętość obrzęku, wywołanego podskórnym wstrzyknięciem karagenu do tylnej kończyny szczura.Związki GR-858 oraz GR-869 działały analgetycznie w modelu bólu ostrego indukowanego bodźcem termicznym.Wszystkie badane pochodne metyloksantyn redukowały ruchliwość spontaniczną myszy. W związku z tym efekt analgetyczny nowych hydrazydowych pochodnych metyloksantyn, może być fałszywie dodatni, a wydłużenie latencji reakcji nocyceptywnej może jedynie wynikać z nadmiernej sedacji zwierząt, a nie z antynocyceptywnego działania związków.Wyniki przeprowadzonych testów skriningowych mogą wskazywać, iż badane związki wykazują działanie przeciwbólowe oraz przeciwzapalne, które może wynikać z antagonizmu w stosunku do kanałów TRPA1. Określenie precyzyjnego mechanizmu działania wymaga jednak dalszych poszerzonych badań eksperymentalnych, w tym m.in. oznaczenia powinowactwa do receptorów kanału jonowego TRPA1, wpływu na cyklooksygenazę oraz mediatory zapalne.The aim of this study was to determine analgesic and anti-inflammatory activity of the new derivatives of methylxanthine. Pharmacological studies included the determination of: anti-inflammatory and analgesic activity of the "formalin test", anti-inflammatory activity (anti-edematous) in carrageenan-induced edema model, analgesic activity of the "hot plate test" and the effect on spontaneous locomotor activity in mice.In a model of chronic pain induced by administration of formalin, a statistically significant anti-inflammatory and analgesic activity was shown by all methylxanthine derivatives being structural analogs of TRPA1 ion channel antagonist - a compound HC 030031. Antinociceptive effect was evident only in the second phase of the test, which confirms their anti-inflammatory activity.Compounds marked as GR - 869 and GR - 859 reduced the volume of the edema induced by subcutaneous injection of carrageenan into the hind limb of the rat.Compounds GR - 858 and GR - 869 produced analgesic effect in a model of acute pain induced by thermal stimulation.All tested methylxanthines derivatives reduced the spontaneous locomotor activity in mice. Therefore, the analgesic effect of the new hydrazide methylxanthine derivatives may cause a false-positive and the prolongation of the nociceptive response latency can only stem from excessive sedation of animals and not from the antinociceptive activity of the compounds.The results of screening assays may indicate that the tested compounds show analgesic and anti-inflammatory activity, which may result from antagonism to TRPA1 channels. However, determining the precise mechanism of action requires further expanded experimental research, including determination of the affinity for TRPA1 ion channel receptors, the influence on cyclo-oxygenase and inflammatory mediators