In silico prediction of metabolism of compounds with established analgesic activity

Leki przeciwzapalne i przeciwbólowe stanowią zróżnicowaną grupę leków przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwgorączkowych. Mechanizm ich działania może polegać na hamowaniu cyklooksygenazy prostaglandynowej COX – enzymu biorącego udział w szlaku przemiany kwasu arachidonowego. Blokowanie obecnej stale w organizmie cyklooksygenazy COX-1 może prowadzić do zaburzenia czynności fizjologicznych organizmu. Natomiast blokowanie izoformy COX-2 wyzwalanej w trakcie procesu zapalnego ma kluczowe znaczenie medyczne – odpowiada bowiem za działanie przeciwzapalne NLPZ.Leki te mogą być stosowane miejscowo lub ogólnie. Na szybkość oraz intensywność wchłaniania leku po zastosowaniu miejscowym wpływa wiele czynników, między innymi stężenie leku i stan skóry. Jednak kluczową rolę w absorpcji ksenobiotyku odgrywa rozpuszczalność związku w tłuszczach i w wodzie, która uwarunkowana jest lipofilowością. Po zastosowaniu miejscowym ksenobiotyki przechodzą szereg przemian metabolicznych w skórze zanim zostaną wydalone z organizmu, ulegają biotransformacji do związków bardziej hydrofilowych, szybciej usuwanych z ustroju. Celem pracy była symulacja metabolizmu wątrobowego oraz skórnego wybranych związków o ustalonej aktywności przeciwbólowej za pomocą programu MetaSite (Molecular Discovery). Do badań wybrano cztery związki: WR-4, WR-5, WR-6 i WR-7 wykazujące aktywność przeciwbólową w II fazie testu formalinowego (myszy, i.p.).Wyniki badań wykazały, że wszystkie związki potencjalnie stanowią substrat dla enzymów z grupy cytochromu P450. Rezultaty przewidywania metabolizmu wątrobowego i skórnego nie odbiegały od siebie. W większości przypadków LogP metabolitów był niższy od związku macierzystego z wyjątkiem pochodnych iminiowych, ketonowych, a także alkenowych.Anti-inflammatory drugs and analgesics are a diverse group of analgesics, anti-inflammatory and antipyretic. Their mechanism of action may involve inhibition of prostaglandin cyclooxygenase COX - enzyme involved in the metabolic pathway of arachidonic acid. Blocking of cyclooxygenase COX-1 constantly present in the body can lead to physiological dysfunction of the organism. In contrast, blocking the COX-2 triggered during the inflammatory process is therapeutically crucial - responsible for the anti-inflammatory activity of NSAIDs.These drugs can be used topically or systemically. The speed and intensity of the absorption of the drug after topical application is affected by many factors, including drug concentration and condition of the skin. However, solubility in oil and water plays the key role in the absorption of the xenobiotic compound, which is conditioned by lipophylicity.After topical application xenobiotics undergo a series of metabolic changes in the skin before they are excreted from the body, undergo biotransformation to more hydrophilic compounds, which are rapidly removed from the body.The aim of this study was to simulate metabolism by the liver and the skin of selected compounds exhibiting analgesic activity, with use of MetaSite program (Molecular Discovery). The selected four compounds: WR-4, WR-5, WR-6 and WR-7 exhibit analgesic activity in a phase II of the formalin test (mice, i.p.).The results showed that all the compounds are potential substrates for the isoenzymes of cytochrome P450. Results predicting hepatic and skin metabolism mostly did not differ from each other. In most cases, LogP of metabolites was lower than that of the parent compound with the exception of the iminium derivatives, ketones, and olefins