The synthesis of phosphodiesterase 10 inhibitors in the group of indazol-pyrolidine derivatives with potential receptor activity

We wstępie przedstawiono rolę receptora w sygnalizacji komórkowej na przykładzie modelu „zamka” i „klucza”. Następnie opisano na przykładzie receptorów związanych z białkiem G syntezę wtórnych przekaźników. Przedstawiono charakterystykę wybranych wtórnych przekaźników: cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) oraz cyklicznego 3',5'-guanozyno monofosforanu (cyclic guanosine monophosphate, cGMP). Dokonano charakterystyki fosfodiesteraz (phosphodiesterases, PDEs) ze szczególnym uwzględnieniem PDE10, będącej potencjalnym celem molekularnym w terapii schorzeń ośrodkowego układu nerwowego. W dalszej części pracy przedstawiono poszukiwania inhibitorów PDE10, uwzględniając w nich takie związki jak papaweryna, Pfizer 489, PF-2545920 oraz związki o budowie hybrydowej. Na końcu uwagę poświęcono znakowaniu radioaktywnemu związku PF-2545920, co zostało wykorzystano w celu przeprowadzenia badań z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (Positron emission tomography, PET).W części doświadczalnej opracowano metodę syntezy dwóch serii pochodnych indazolu. Reakcje prowadzono etapami. Pierwszy etap stanowiła synteza 1-arylo-4-(pirolidyn-3-ylo-metylo)piperazyn. W drugim etapie otrzymywano związki końcowe w reakcji N-alkilacji pomiędzy produktami z etapu pierwszego i 7-chloroindazolem. Przeprowadzono również jednoetapowe reakcje alkilacji pomiędzy 7-(piperazyn-1-yl)-1H-indazololem i 8-chlorochinazoliną, 2-chlorometylooksazolo[2,3-f]teofiliną, 2-chlorometylobenzimidazolem i 2-chlorometylochinoliną. Opracowano również metodę syntezy związków pochodnych piperazynowych izosterycznego w stosunku do indazolu układu 1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu. Do kontroli czystości opracowano odpowiednie warunki rozdziału chromatograficznego. Strukturę otrzymanych związków potwierdzono wynikami analizy spektroskopowej1H i 13C NMR oraz MS.In the introduction, the role of receptor in cell signaling was explained using the model of "lock and key". Afterwards, synthesis of secondary messengers was presented, connected with G-protein transmission. Several secondary messengers were characterized, including: cyclic 3',5'-adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic 3',5'-guanosine monophosphate (cGMP). There was also portrayed a characteristics of enzymes - phosphodiesterases (PDE) with particular emphasis on PDE10, which may be a potential biological target in therapy of central nervous system diseases. In the following part, discovered PDE10 inhibitors were presented, such as papaverine, Pfizer 489, PF-2545920 and compounds with a hybrid structure. Then, a radiolabeling of compund PF-2545920 was described, which was used for testing using positron emission tomography (PET).In the experimental part, a method of synthesis of two series of indazole derivatives was elaborated. The reaction was carried out in stages. First stage consisted of synthesis of 1-aryl-4-(pyrrolidin-3-yl-methyl)piperazines. In the second stage, final compounds were obtained in the reaction of N-alkylation between products from first step and 7-chloroindazole. There were also made an one-step reactions of alkylation between 7-(piperazine-1-yl)-1H-indazole and 8-chloroquinazoline, 2-chloromethoxyoxazole[2,3-f]theophylline, 2-chloromethylbenzoimidazole and 2-chloromethylquinoline. There was evaluated a method of synthesis of piperazine derivatives with structure of 1,3-dihydro-2H-benzimidazole-2-one, isosteric against indazole. Obtained compounds were purificated using different conditions of chromatographic separation. Structures of final products were determined by results of 1H NMR, 13C NMR and mass spectre analysis