Synthesis of the potential histamine H3 receptor ligands

Wstęp pracy zawiera ogólne informacje na temat histaminy, jej roli, a także receptorów H3 histaminowych, skupiając sie na ich strukturze i funkcjach farmakologicznych. Zaprezentowano najnowsze wyniki badań dotyczących zarówno nieimidazolowych, jak i imidazolowych antagonistów/odwrotnych agonistów receptorów H3 histaminowych, koncentrując się na terapii narkolepsji, w której ligandy hH3R mogą znaleźć swoje zastosowanie.W części eksperymentalnej zaproponowano związki o spodziewanej aktywności wobec receptorów H3 histaminowych oraz metody ich otrzymywania. Związki WSK1-WSK12 powstały w oparciu o struktury wiodące, które wpisują się w model farmakofora dla receptorów H3. Związki wyjściowe otrzymano w reakcji bezpośredniej pomiędzy dibromoalkanem, a pochodną fenolu, z wykorzystaniem zmodyfikowanej syntezy Wiliamsona. Z kolei związki finalne uzyskano poprzez N-alkilację podstawionych pochodnych piperazyny, przy czym korzystano z odpowiedniego podstawienia atomu bromu w uprzednio otrzymanym połączeniu eterowym przez cykliczną aminę. Produkty końcowe przeprowadzono w sole kwasu szczawiowego. Związków WSK6 oraz WSK11 nie udało się oczyścić w dostatecznym stopniu. Zweryfikowano czystośc i tożsamość otrzymanych struktur poprzez dostępne metody analityczne (TLC, LC/MC, NMR, Ttop). Wyjątek tutaj stanowił związek WSK7, dla którego nie wykonano analizy NMR, ze względu na niską rozpuszczalnośc związku (próbka wytrąca się z roztworu w trakcie pomiaru). Dla otrzymanych związków finalnych przeprowadzono szereg badań in silico uwzględniających lipofilowość oraz zależność struktura-aktywność. Wkrótce zostaną wykonane badania farmakologiczne związków WSK1-WSK12 określające ich rzeczywistą aktywność w stosunku do receptorów H3 histaminowych.Introdution of the Master Thesis provides general informations on histamine, its physiological role and histamine H3 receptors, focusing on their structure and pharmacological functions. The latest research results on nonimidazole as well as imidazole H3 receptors antagonists/inverse agonists were presented, concentrated on therapy of narcolepsy. Moreover, the appliance of hH3R ligands in treatment of above-mentioned disease was described.In the experimental part compounds with expected H3 histamine receptors activity as well as methods of their synthesis were proposed. Final products WSK1-WSK12 were based on the structure, which fit to the pharmacophore for H3 histamine receptors. Starting compounds WS1-WS6 were obtained in a direct reaction of dibromoalcanes and phenol derivatives using modified Williamson synthesis. The final products were obtained by the N-alkylation of adequate substituted piperazine derivatives. In starting ethers bromine atom was replaced by the proper cyclic amine. Compounds were than tranfsormed into their hydrogen oxylate forms. Unfortunetaly WSK6 and WSK11 couldn`t be cleaned sufficiently. Their purity and identity using available analytical methods (TLC, LC/MS, NMR, Melting point) was also verified, except compound WSK7 which appeared to be insouluble and therefore NMR spectra could not be obtained (sample precipitates from the solution during the analysis). All of the obtained structures were used in series of in silico examinations including lipophilicity and structure-activity dependance prediction. In the near future pharmacological examinations of compounds WSK1-WSK12, which specify their affinity to H3 histamine receptor will be proceeded