Antiarrhythmic properties of new theophylline and hydantoin derivatives

Celem niniejszej pracy była ocena właściwości antyarytmicznych i hipotensyjnych pięciu nowych pochodnych hydantoiny. Związki zsyntetyzowano w katedrze Chemii Farmaceutycznej Wydziału Farmaceutycznego UJ CM. Przeprowadzono szereg badań w celu określenia działania badanych związków na układ sercowo – naczyniowy. Metoda radioreceptorowa posłużyła do oceny powinowactwa badanych związków do receptorów adrenergicznych. Ponadto zbadano ich wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u normotensyjnych szczurów i na prawidłowy elektrokardiogram oraz dokonano oceny ich profilaktycznej aktywności antyarytmicznej w modelu arytmii adrenalinowej, akonitynowej i barowej. Wszystkie badane związki wykazały znaczne powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych. Związki PZACz-7, PZACz-12, PZACz-30 wykazały słabe powinowactwo do receptorów α2- adrenergicznych, natomiast PZACz-8 i PZACz-11 nie wiązały się z tymi receptorami. Spośród badanych związków jedynie PZACz-11 i PZACz-30 wykazały powinowactwo do receptorów β1- adrenergicznych. Żaden z badanych związków nie wpływał znamiennie statystycznie na prawidłowy zapis elektrokardiograficzny szczura. Badane związki wykazały profilaktyczną aktywność antyarytmiczną jedynie w modelu arytmii adrenalinowej. Związki PZACz-7, PZACz-8, PZACz-11 i PZACz-12 zapobiegały zaburzeniom rytmu serca po podaniu arytmogenu. PZACz-30 nie wykazał działania ochronnego w tym modelu arytmii. Związki PZACz-11, PZACz-12 i PZACz-30 istotnie statystycznie wpływały na ciśnienie tętnicze krwi, znacznie je obniżając. Działanie hipotensyjne związku PZACz-8 było krótkotrwałe, w przypadku związku PZACz-7 nie zaobserwowano wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że aktywność antyarytmiczna i hipotensyjna badanych związków może wynikać z ich powinowactwa do receptorów α1- oraz β1- adrenergicznych. W celu precyzyjnego określenia mechanizmów działania antyarytmicznego badanych związków należy przeprowadzić dalsze badania farmakologiczne, zwłaszcza elektrofizjologiczne.The aim of this study was to evaluate the anti-arrhythmic and hypotensive properties of five new derivatives of hydantoin, which were synthesized in the Department of Pharmaceutical Chemistry of Pharmaceutical Faculty UJ CM. Series of tests was carried out to assess effects of tested compounds on the cardiovascular system. Radioreceptor method was used to evaluate their affinity to the adrenergic receptors. There was also examined their impact on blood pressure in normotensive rats and on the normal electrocardiogram. Additionally, their prophylactic anti-arrhythmic activity in the model of adrenaline, aconitine and barium chloride induced arrhythmia was assessed. All of the tested compounds showed significant affinity to the α1-adrenergic receptors. Compounds PZACz-7, PZACz-12, PZACz-30 had weak affinity to the α2-adrenergic receptors, while PZACz-8 and PZACz-11 did not bind with those receptors. Among all of the tested compounds only PZACz-11 and PZACz-30 showed affinity to the β1- adrenergic receptors. None of the tested compounds affected statistically significant on the electrocardiogram of normal rats. Tested compounds showed prophylactic anti-arrhythmic activity only in the model of adrenaline arrhythmia. Compounds PZACz-7, PZACz-8, PZACz-11 and PZACz-12 prevented abnormalities in heart rhythm that appeared after administration of adrenaline. PZACz-30 did not showed protective effect in this model of arrhythmia. Compounds PZACz-11, PZACz-12 and PZACz-30 affected the blood pressure, highly reducing it. Hypotensive effect of PZACz-8 was short. Compound PZACZ-7 did not lower the blood pressure.The results showed that the anti-arrhythmic and hypotensive properties may result from their binding affinity to the α1- and β1- adrenergic receptors. In order to precisely explain the mechanism of antiarrhythmic action of the tested compounds, further pharmacological studies (especially electrophysiological) must be conducted