The impact of new psychoactive drugs (phenylalkylamines) on neurotransmission in chosen structures of the rat brain.

Nowe substancje psychoaktywne (NSP), zwane dopalaczami, są heterogenną grupą substancji, których spożycie ma na celu naśladowanie efektu nielegalnych narkotyków. Pomimo ciągłego aktualizowania listy zakazanych przez prawo substancji, powstają co raz to nowe związki, będące analogami znanych używek np. amfetaminy czy meskaliny, których budowa chemiczna może się różnić od tej wyjściowej zaledwie jednym podstawnikiem. Choć NSP nadal uważane są za bezpieczne, ich wpływ na organizm ludzki znacząco odbiega od oczekiwanego i może poważnie zagrażać życiu i zdrowiu. Jednymi z najmniej zbadanych substancji są pochodne amfetaminy PMA, PMMA oraz syntetyczny katynon, mefedron (MEF), które często zastępują MDMA w tabletkach ecstasy.Celem mojej pracy magisterskiej, było zbadanie wpływu PMA, PMMA oraz MEF na pozakomórkowy poziom DA, 5-HT oraz ich metabolitów: DOPAC, HVA, 5-HIAA, metodą mikrodializy u swobodnie poruszających się szczurów, jak również zmierzenie poziomu tkankowego tych neuroprzekaźników po jednorazowym podaniu NSP.MEF, PMA i PMMA nasilały uwalnianie DA i 5-HT w prążkowiu (Str) i korze frontalnej (FCx) szczura, równocześnie obniżając poziom DOPAC, HVA i 5-HIAA. MEF zwiększał tkankową zawartość DA w Str i jądrze półleżącym przegrody (NAc), ale nie wpływał na zawartość 5-HT i 5-HIAA. PMA zwiększała zawartość tkankową DA i5-HT, obniżając poziom DOPAC we wszystkich badanych strukturach, oraz 5-HIAA w Str, w przeciwieństwie do jej wzrostu w NAc i FCx. PMMA zwiększała poziom tkankowy DA w Str i NAc oraz zawartość 5-HT we wszystkich badanych strukturach, jednocześnie obniżając w nich zawartość DOPAC i 5-HIAA. Zwiększanie synaptycznej puli neuroprzekaźników przy spadku poziomu metabolitów tych monoamin jest wynikiem blokady transportu zwrotnego DA i 5-HT do wnętrza neuronu. MEF wykazał silne działanie stymulujące neurony DA, bez wpływu na układ 5-HT w jądrach podkorowych. Efekty PMA i PMMA świadczą głównie ozahamowaniu wewnątrzkomórkowego metabolizmu DA i 5-HT, jednakże PMA wydaje się stymulować neurony 5-HT w NAc i FCx.Obserwowane spadki DA i DOPAC w FCx po podaniu MEF i PMMA sugerują uszkadzające działanie tych substancji na zakończenia neuronów DA. Dalsze badania są niezbędne w celu sprawdzenia potencjalnej neurotoksyczności NSP.New psychoactive drugs (NPD), also known as „designer drugs”, are synthetic compounds developed to provide similar effects to illicit drugs of abuse, which are not subjected to legal control. The rapidly changing legal status of NPDs, triggers the development of new compounds which are analogues of well-known drugs e.g. amphetamine or mescaline. Although designer drugs have still the reputation of being safe they can cause dramatically different effects than the user might expect and pose life-threatening consequences. The least investigated NPDs are phenylalkylamines: PMA, PMMA and synthetic cathinone - mephedrone (MEPH), which due to some similarities in effect to MDMA, are being used as substitutes in ecstasy pills.The aim of my research was to examine the effects of PMA, PMMA and MEPH on the extracellular and tissue level of DA, 5-HT and their metabolites: DOPAC, HVA, 5-HIAA in rat’s brain, by using microdialysis method in freely moving animals and HPLC.PMA, PMMA and MEPH enhanced the release of DA and 5-HT in rat’s striatum (Str) and frontal cortex (FCx), at the same time decreasing the level of their metabolites – DOPAC, HVA, 5-HIAA. MEPH markedly increased DA tissue content in Str and nucleus accumbens (NAc), remaining without any effect on the level of 5-HT and 5-HIAA. PMA increased DA and 5-HT tissue content, while decreasing DOPAC level in NAc, Str and FCx and 5-HIAA in Str. The opposite effect was observed in NAc and FCx, where 5-HIAA level has increased. Similarly, PMMA enhanced DA tissue content in Str and NAc, as well as 5-HT in all of brain regions, where at the same time DOPAC and 5-HIAA where decreased. Inhibition of DA and 5-HT transporters, which are responsible for the monoamine re-uptake from the synaptic cleft, leads to the observed increase in the synaptic pool of neurotransmitters and the decrease of their metabolites. MEPH seems to stimulate synthesis of DA in areas rich in dopaminergic innervation and has no effect on 5-HT system in NAc and Str. Effects evoked by PMA and PMMA are probably a result of inhibiting DA and 5-HT metabolism in subcortical brain regions, although PMA seems to stimulate 5-HT neurons in NAc and FCx.The observed decrease in the level of DA and DOPAC in FCx caused by MEPH and PMMA may suggest that those NPDs can trigger degeneration in DA terminals. Further experiments are needed to fully investigate the neurotoxic potential of those NPDs