' Participation of alpha-1 adrenregic receptors in ventral tegmental area in regulation of cocaine reward'

Uzależnienie od kokainy stanowi poważny problem medyczny oraz społeczny, dotyczący coraz większej grupy ludzi. Pomimo rozległych badań, wciąż brakuje dobrego zrozumienia mechanizmów działania tej substancji, a w konsekwencji, brak jest efektywnych metod leczenia osób od niej uzależnionych.Swój główny efekt kokaina wywiera poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego dopaminy, oddziałując na transporter dopaminy (ang. dopamine active transporter, DAT), w konsekwencji prowadząc do wzrostu stężenia tego neuroprzekaźnika w przestrzeni synaptycznej. Podobnie do innych substancji uzależniających, kokaina nasila transmisję dopaminergiczną w obrębie jądra półleżącego (ang. nucleus accumbens, NAc), struktury otrzymującej projekcje dopaminergiczne wywodzące się z położonego w śródmózgowiu pola brzusznego nakrywki (ang. ventral tegmental area, VTA). Struktury te są głównymi składowymi systemu odpowiedzialnego za nagradzające właściwości substancji uzależniających oraz naturalnych nagród. Dowiedziono, że fazowa aktywność neuronów VTA jest konieczna dla przebiegu procesu uczenia się opartym na wzmocnieniu, ekspresji zachowań związanych z poszukiwaniem substancji uzależniających oraz odczuwaniem głodu narkotykowego.Biorąc pod uwagę, że kokaina hamuje również transporter noradrenaliny (ang. norepinephrine transporter, NET), istnieje możliwość, że noradrenalina uczestniczy w powstawaniu nagradzającego efektu kokainy. Wykazano, że systemowe podanie prazosyny, selektywnego antagonisty receptorów alfa-1 adrenergicznych, osłabia zachowania poszukiwawcze kokainy wywołane podaniem tej substancji. Dowiedziono również, że podanie prazosyny do VTA redukuje iskrzenie napadowe neuronów dopaminergicznych VTA wywołane podaniem kokainy, co zapobiega wzrostowi stężenia dopaminy NAc i zmniejsza efekt hiperlokomocji wywoływany tą substancją.Opisane w niniejszej pracy eksperymenty miały na celu zbadanie wpływu podania prazosyny do VTA na zachowania o podłożu motywacyjnym, a także wpływu na aktywność lokomotoryczną. Celem eksperymentów było także zweryfikowanie, czy podanie prazosyny do VTA ma wpływ na ekspresję nagrody kokainowej. Zostało dowiedzione, że blokada receptorów alfa-1 adrenergicznych w VTA nie ma istotnego wpływu na efekty motywacyjne mierzone w paradygmacie warunkowanej preferencji/awersji miejsca. Uzyskane wyniki wykazały również brak wpływu takiego podania na aktywność lokomotoryczną. Udowodniono jednak, że blokada receptorów alfa-1 adrenergicznych w VTA zmniejsza nagradzający efekt kokainy, mierzony jako warunkowana preferencja miejsca po podaniu tej substancji. Otrzymane rezultaty wskazują na możliwą rolę receptorów alfa-1 adrenergicznych VTA w powstawaniu nagradzających efektów kokainy.Cocaine addiction is a serious medical and social problem concerning a growing number of individuals. Despite extensive studies, we still lack a clear insight into exact cocaine mechanisms of action and as a result, an effective treatment for addicts is not available. Cocaine exerts its main effect by inhibiting dopamine reuptake mediated by dopamine transporter (DAT), which results in an elevated dopamine concentration in the synaptic cleft. Similarly to other substances of abuse cocaine increases dopaminergic transmission within the nucleus accumbens (NAc), a structure which receives dopaminergic projections from the midbrain ventral tegmental area (VTA). Those structures are two main components of a system that mediates natural and drug – induced reward. It was shown that phasic activity of VTA neurons is critical in the reinforcement learning as well as in the drug – seeking and drug craving. Since noradrenergic transporter (NET) is also known to be inhibited by cocaine, it is possible that noradrenaline participates in modulation of cocaine reward. Indeed, it was demonstrated that systemic administration of a selective alfa-1 adrenergic receptor antagonist prazosin attenuated cocaine–induced reinstatement of drug-seeking behavior. It was also shown that intra-VTA administration of prazosin reduces cocaine-evoked burst firing of VTA DA neurons which in turn results in lowered DA levels in NAc and decreased cocaine-induced hyperlocomotion.In the present study we aimed to evaluate motivational effect of intra-VTA administration of prazosin as well as its impact on locomotor activity. We also aimed to examine whether intra-VTA administration of prazosin could alter behavioral outcome of cocaine reward. We demonstrated that blockade of alfa-1 adrenoceptors in the VTA has no motivational effect measured by conditioned place preference/aversion (CPP/CPA). Our results also showed that this manipulation does not alter locomotor activity. Finally, we proved that blockade of alfa-1 adrenoceptors in the VTA attenuates cocaine reward measured by cocaine – induced place preference. Those results point to potential role of VTA alfa-1 adrenoceptors in mediating cocaine reward