Analogs and derivatives of biphenylpiperazine as ligands of the 5-HT7

Prezentowana praca obejmuje dwie części. Pierwsza to wstęp, w którym przedstawiono epidemiologię depresji, oraz dokonano przeglądu aktualnie stosowanych leków przeciwdepresyjnych m.in.: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, antagoniści serotoniny i wychwytu zwrotnego monoamin, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny, leki o receptorowym mechanizmie działania, modulator serotoniny - wortioksetyna. Zwrócono ponadto uwagę na nowe strategie leczenia depresji oparte o kombinację leków przeciwdepresyjnych z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi czy lekami przeciwpadaczkowymi.Przedmiotem części doświadczalnej była synteza nowych sulfonamidowych i amidowych pochodnych długołańcuchowych arylopiperazyn. Otrzymano 12 nowych pochodnych LCAP, jako potencjalnych ligandów receptorów serotoninowych typu 7. Produktami wyjściowymi do otrzymania związków finalnych (9-21) były otrzymane w wyniku wieloetapowych syntez aminy: drugorzędowa (5) 1-([1,1’-bifenyl]-2-ylo)-4-(piperidin-4-ylo)etylo)-piperazyna oraz pierwszorzędowa (8) 4-[2-(4-(1,1’-bifenyl)-2-ylo)-piperazin-1-ylo)etylo]cykloheksyloamina.Czystość produktów finalnych potwierdzono techniką chromatografii cienkowarstwowej i wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Struktury potwierdzono w oparciu o analizę widm protonowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) oraz analizę widm masowych.Uzyskane połączenia zostaną przekazane do Zakładu Chemii Leków Instytutu Farmakologii Polskiej Akademii Nauk w Krakowie, celem wykonania testów biologicznych określających ich powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT7.Presented thesis was divided into two parts. The first part presented epidemiology of depression and characterization of antidepressant drugs which are currently used in the treatment of depression namely: tricyclic antidepressants, selective serotonin re-uptake inhibitors- SSRI, serotonin-norepinephrine re-uptake inhibitors-SNRI, norepinephrine re-uptakeinhibitors-NRI, norepinephrine-dopamine re-uptake inhibitors-NDRI, multimodal antidepressant vortioxetine. Special attention was focused on new strategies for the treatment of depression,based on the combined therapy involving antidepressant drugs and atypical antipsychotics or anticonvulsants.The experimental part disclosed synthesis of new sulfonamides and amides derivatives of long-chain arylpiperazines. Obtained 12 new derivatives as potential monoaminergic receptor ligands, especially the most selected component of 5-HT7 receptor. Starting materials for the synthesis of final products (9-21) was secondary amine (5) 1-([1,1'-biphenyl]-2-yl)-4-(piperidin-4-yl)ethyl)piperazine and the primary amine (8) 4-[2-(4-(1,1’-biphenyl)-2-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]cyclohexyloamine, which were obtained in multisteps synthesis.Purity of the final products was confirmed by thin layer chromatography (TLC) and high-performance liquid chromatography (HPLC). The compound structures was confirmed by nuclear magneticresonance spectra and analysis of mass spectrometry.The obtained product will be evaluated for their affinity for serotonin 5-HT7 receptors at the Department of Medicinal Chemistry, Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences in Cracow