The effect of fenofibrate on α - ketoglutarate dehydrogenase activity in rat’s liver.

Kompleks dehydrogenazy α-ketoglutaranowej (OGDHC) wraz z kompleksem dehydrogenazy pirogronianowej (PDH) i kompleksem dehydrogenazy rozgałęzionych α-ketokwasów (BCKDH) należą do rodziny mitochondrialnych kompleksów dehydrogenaz α-ketokwasów. OGDHC katalizuje nieodwracalną reakcję tlenowej dekarboksylacji 2-oksoglutaranu przy udziale koenzymu A i NAD+ do sukcynylo-CoA, NADH i CO2. Kompleks OGDHC jest jednym z kluczowych enzymów cyklu Krebsa, ale także ma wpływ na proces przenoszenia metabolitów pomiędzy cytoplazmą a mitochondrium oraz wytwarzania glutaminianu. Aktywność OGDHC jest regulowana allosterycznie oraz poprzez zmiany ekspresji genów dla białek enzymatycznych tego kompleksu. Fenofibrat należy do grupy leków hipolipemizujących- fibratów, będących agonistami receptorów jądrowych PPAR. Fibraty, w tym fenofibrat, są stosowane u pacjentów z hiperlipidemią mieszaną, hipertriglicerydemią i u pacjentów z niskim poziomem HDL. Oprócz wpływu na profil lipidowy fenofibrat posiada także liczne działania pozalipidowe.Stwierdzono, że fenofibrat może wpływać na aktywność kompleksów BCKDH i PDH, przy czym efekt ten zależy od zastosowanej u zwierząt doświadczalnych diety (np. niskobiałkowej). Takich badań nie prowadzono do tej pory dla kompleksu OGDHC. Celem niniejszej pracy było zbadanie wpływu fenofibratu w dawce 50 mg/kg masy ciała na aktywność kompleksu OGDHC w tkance wątrobowej szczurów żywionych paszą z ograniczoną zawartością białka. Materiałem biologicznym wykorzystanym do badań były tkanki wątrobowe szczurów płci męskiej rasy Wistar, karmionych paszą niskobiałkową (8% białka), pozyskane z poprzedniego doświadczenia. Grupie badanej podawano przez okres 14 dni sondą dożołądkową fenofibrat w dawce 50 mg/kg masy ciała na dobę, zaś grupie kontrolnej tylko rozpuszczalnik leku. Po przeprowadzeniu izolacji kompleksu z tkanki wątrobowej szczurów mierzono aktywność OGDHC poprzez spektrofotometryczny pomiar zmian absorbancji na minutę (przy długości fali 340nm). U zwierząt otrzymujących fenofibrat stwierdzono wzrost aktywności OGDHC o 107% w odniesieniu do grupy kontrolnej (p<0.05). Uzyskane wyniki wskazują na pobudzający wpływ fenofibratu w dawce 50 mg/kg masy ciała na aktywność kompleksu OGDHC w wątrobie szczurów żywionych paszą niskobiałkową. Do tej pory nie badano skutków wzrostu aktywności OGDHC wywołanego podawaniem fenofibratu na przemiany metaboliczne zachodzące w komórkach wątroby. Potrzebne są dalsze szczegółowe badania dla wyjaśnienia tego zagadnienia.2-oxoglutarate dehydrogenase complex (OGDHC), pyruvate dehydrogenase (PDH) and branched-chain α-keto acid dehydrogenase complex (BCKDH) belong to the family of mitochondrial α-keto acid dehydrogenase complexes. OGDHC catalyzes a multistep, irreversible oxidative decarboxylation of α-ketoglutarate to form succinyl-CoA and NADH. OGDHC complex is one of the key enzymes of Krebs’ cycle. In addition it affects metabolite transport between mitochondria and cytosol as well as glutamate production. OGDHC activity is controlled mainly by an allosteric mechanism and regulation of gene expression for catalytic subunits. Fenofibrate belongs to lipid-lowering drugs called fibrates which are agonists of peroxisome proliferator receptors (PPAR). Fibrates, including fenofibrate are used in the treatment of: primary hypertriglyceridemia, mixed hyperlipidemia and low HDL levels. In addition to its lipid lowering action fenofibrate exerts some beyond-lipid effects. It has been reported that fenofibrate alters BCKDH and PDH activity and this effect depends on nutritional status of experimental animals. Fenofibrate influence on the OGDHC complex has not been investigated yet. The aim of this study was to evaluate the effect of fenofibrate at a dose of 50 mg / kg of body weight on liver OGDHC activity in rats fed chow with restricted protein content. The biological material used in this study was the liver tissue of male Wistar rats, fed low-protein chow (8% protein), derived from the previous experiment. For 14 days tested animals were given fenofibrate at a dose of 50 mg / kg of body weight per day (by gastric feeding tube), while the control group received only the drug solvent. After complex extraction from liver tissue OGDHC activity was assayed spectrophotometrically by measuring absorbance change per minute (at 340nm). In rats fed low protein chow and treated with fenofibrate mean OGDHC activity was 107% higher than in the control group (p