Synthesis of new alpha 2 adrenergic receptor ligands with a potential influence on the metabolism of adipose tissue

We wstępie niniejszej pracy przedstawiono problem otyłości oraz farmakoterapię tego schorzenia. W opisie uwzględniono leki, których stosowanie ma jedynie znaczenie historyczne, leki stosowane obecnie oraz nowe kierunki poszukiwań leków na otyłość, wśród których znaleźli się antagoniści receptora α2-adrenergicznego. Skuteczność antagonistów rec. α2-adrenergicznego w terapii otyłości wydaje się być znacząca, aczkolwiek działania niepożądane związane z ich stosowaniem dyskwalifikują tę grupę leków. Mając na uwadze powyższe oraz fakt, iż wprowadzenie komponenty agonistycznej do cząsteczki antagonisty danego receptora pozwala na zachowanie skuteczności terapeutycznej z jednoczesnym zmniejszeniem działań niepożądanych, zaplanowano otrzymanie związków będących selektywnymi, częściowymi agonistami receptorów α2-adrenergicznych o niskiej aktywności wewnętrznej. W tym celu zaplanowano otrzymanie serii różnie podstawionych, arylopiperazynowych pochodnych układu 4,4-dimetylotetrahydroizochinolino-1,3-dionu, analogów referencyjnego antagonisty receptora α2, związku ARC-239. Aby osiągnąć częściową aktywność wewnętrzną związków, wprowadzono w miejsce podstawnika o-metoksyfenylowego związku AR-C239, różnie podstawione ugrupowania arylowe i heteroarylowe, zdolne do tworzenia wiązań wodorowych z resztami seryny helisy 5, w miejscu wiążącym receptora α2. Postuluje się bowiem, że takie oddziaływania są kluczowym elementem aktywacji receptorów monoaminergicznych. W części chemicznej opisano szczegółową metodologię syntetyczną pochodnych 4,4 dimetylotetrahydro¬izochinolinodionu opartą na trzech analizach retrosyntetycznych. Analiza prowadzonych reakcji pozwoliła również zidentyfikować i opisać powstający produkt uboczny. W wyniku przeprowadzonych prac otrzymano serię 9 nowych związków o potencjalnej aktywności częściowo agonistycznej wobec receptora adrenergicznego α2 oraz referencyjnego antagonistę ARC-239. Struktury otrzymanych pochodnych zostały potwierdzone analizą widm 1H NMR, natomiast ich czystość i jednorodność została sprawdzona za pomocą techniki chromatografii cienkowarstwowej (TLC) oraz chromatografii cieczowej sprzężonej z spektrometrią mas (LC-MS).Uzyskane związki zostały przekazane do farmakologicznych badań in vitro, mających na celu ocenę ich powinowactwa i aktywności wewnętrznej wobec receptorów adrenergicznych typu α2.The worldwide problem of obesity and its pharmacotherapy were discussed in the introduction part. Description was focused on anti-obesity drugs of a historical meaning, currently available treatments as well as novel targets for treating obesity, including α2 adrenergic receptors.Although α2 receptor antagonists seem to be significantly effective in the treatment of obesity they are disqualified as potential anti-obesity drugs because of their serious side effects. Considering the fact, that introduction of some agonist component could allow to maintain therapeutic activity and at the same time decrease possible adverse effects, the synthesis of selective α2 receptor partial agonists, with low intrinsic activity was planned. For that purpose a series of variously substituted arylpiperazine derivatives of 4,4-dimethylisoquinoline-1,3-(2H,4H)-dione, analogs of a reference α2 receptor antagonist AR-C239 were designed. In order to achieve compounds with partial agonist activity, o-methoxyphenyl substituent of ARC 239 was replaced with various aryl and heteroaryl moieties, capable of forming hydrogen bonds with the side chains of serine residue at transmembrane helix 5 in the α2 receptor binding site. It is postulated that these interactions are key element of monoaminergic receptors activation.The synthetic methodology of 4,4-dimethylisoquinoline-1,3-(2H,4H)-dione derivatives based on three retrosynthetic analyses was described in the chemical part of the study. Also identification and description of reaction by-product was possible through analysis of synthesis cycle. As a result of conducted reactions the series of nine new chemical compounds with potential partial α2 receptor partial agonist activity as well as a reference antagonist AR-C239 were obtained. Chemical structures of synthesized compounds were confirmed by 1H NMR spectrum analysis, whereas their purity and homogeneity were tested using thin layer chromatography (TLC) and liquid chromatography - mass spectrometry (LC-MS) techniques. Obtained compounds were qualified to pharmacological in vitro studies in order to determine their affinity and intrinsic activity towards α2 receptors