Influence of opioid receptor antagonists on sensation seeking

Wysoki poziom poszukiwania doznań koreluje z ryzykiem uzależnienia u ludzi – zarówno poszukiwanie doznań, jak i uzależnienia wydają się angażować te same mechanizmy mózgowe. Celem niniejszej pracy było zbadanie roli endogennego układu opioidowego w zachowaniu związanym z poszukiwaniem doznań oraz ustalenie, czy antagoniści opioidowi, którzy są stosowani klinicznie do redukcji ryzyka powrotu do alkoholizmu, wpływają na poszukiwanie doznań w modelu zwierzęcym. Badania wykazały, że nieselektywny antagonista receptorów opioidowych, naltrekson (10 mg/kg) oraz selektywny antagonista receptora opioidowego mu, cyprodime (0.1, 0.5, 1, 10 mg/kg), istotnie redukują liczbę odpowiedzi instrumentalnych w teście OSS. Oznacza to, że mechanizm odpowiedzialny za poszukiwanie doznań jest związany z receptorem mu, co sugeruje zaangażowanie endogennych peptydów opioidowych. Natomiast antagoniści opioidowi receptorów delta oraz kappa nie mieli żadnego wpływu na poszukiwanie doznań. Główne wnioski, wyłaniające się z badań, prezentowane są poniżej.1.Naltrekson, nieselektywny antagonista receptorów opioidowych, który działa na wszystkie rodzaje receptorów opioidowych, okazał się być efektywny w redukowaniu poszukiwania doznań u myszy. Potwierdza to rolę endogennego układu opioidowego w mechanizmie poszukiwania doznań.2.W wyniku zastosowania selektywnego antagonisty receptorów opioidowych wykazano, że mechanizm poszukiwania doznań może być związany z receptorem mu. 3.Kolejne eksperymenty - open-field test, object recognition, y-maze, food self-administration wykluczyły zaangażowanie w redukcji poszukiwania doznań takich czynników, jak aktywność lokomotoryczna, uczenie się przestrzenne oraz instrumentalne pobieranie jedzenia.4.Naltrekson wykazał tendencję w kierunku wywoływania awersji miejsca, natomiast nie zaobserwowano takiego efektu po zastosowaniu cyprodime oraz naltrindolu.Nasze badania wykazały zaangażowanie endogennego układu opioidowego w zachowania związane z poszukiwaniem doznań, zwłaszcza rolę opioidowego receptora mu. Ponadto zasugerowały możliwy udział antagonistów receptorów mu w leczeniu uzależnień. Nawet bardzo mała dawka tego leku jest skuteczna oraz nie wywołuje efektów ubocznych. Podsumowując, antagoniści receptorów opioidowych obniżają poziom poszukiwania doznań oraz redukują potrzebę sięgania po substancje uzależniające. Odkrycie decydującej roli receptorów mu w tym mechanizmie może mieć bardzo duży wpływ na leczenie uzależnień.High level of sensation seeking correlates with the risk of addiction in humans, and both seem to engage the same brain areas. The aim of this study was to investigate the role of endogenous opioid system in sensation seeking-like behavior and also to examine whether opioid antagonists that are used clinically to reduce the risk of relapse of alcoholism affect also sensation seeking in mouse models. We found that non-selective opioid receptor antagonist naltrexone (10 mg/kg) and selective mu-opioid receptor antagonist cyprodime (0.1, 0.5, 1, 10 mg/kg) significantly reduced the number of instrumental responses in the OSS test. It means that mechanism responsible for sensation seeking-like behavior is related to mu-opioid receptors, indicating the involvement of endogenous opioid peptides. On the other hand, the delta and kappa opioid receptor specific antagonists had no effect on sensation seeking. The main conclusions emerging from our study are presented below.1.Naltrexone, non-selective opioid antagonist that acts on each type of opioid receptors, turned out to be effective in reducing sensation seeking-like behavior in mice. Thus it confirmed the role of endogenous opioid system in mechanism of sensation seeking.2.As a result of using selective opioid antagonists it was shown that the mechanism of sensation seeking may be specifically related to mu-opioid receptors3.Further experiments – open-field test, object recognition, y-maze, food self-administration excluded the involvement in reducing sensation seeking-like behavior of locomotor activity, spatial learning or instrumental responding for food.4.Naltrexone showed tendency towards producing conditioned place aversion, but no effects of cyprodime or naltrindole were observed.Our study reveals the involvement of endogenous opioid system in sensation seeking-like behavior, especially the role of mu-opioid receptors. It also suggests the potential role of mu-opioid receptor antagonists in the treatment of addictions. Even a small dose of this drug is effective and it does not cause side effects such as aversion. Taken together, opioid receptor antagonists decrease the level of sensation seeking and eventually reduce the need for using drugs. Disclosure of the crucial role of mu-opioid receptor in this mechanism might have a great impact on treatment of addictions