Synteza związków opartych na iminocukrach, jako potencjalnych inhibitorów formowania biofilm.

Iminocukry to pochodne węglowodorów, w których atom tlenu zastąpiony jest atomem azotu. Ta nieznaczna na pozór różnica niesie za sobą wiele syntetycznych wyzwań, jak również pozwala na odkrycie, nieznanych dotąd, biologicznych właściwości.W przeciągu ostatnich kilku dekad pochodne iminocukrów wykazały szerokie spektrum aktywności biologicznej, które obejmują wiele chorób, m.in. lizosomalne choroby spichrzeniowe, infekcje związane z cukrzyca, jak również przerzuty nowotworowe.Jednym z najbardziej interesujących zastosowań iminocukrów jest, dowiedziona niedawno, ich potencjalna aktywność jako inhibitorów UGM i GalfTs, dwóch enzymów biorących udział w biosyntezie bakteryjnych egzopolisacharydów, które nie są zaangażowane w procesy biochemiczne zachodzące w organizmach ludzkich.Głównym celem niniejszej pracy była synteza prostych iminocukrów, analogów UDP-Galf. Biorąc pod uwagę wcześniejsze badania, 6 rożnych iminopentitoli było branych pod uwagę, z czego 4 zostały zsyntetyzowane. Związek 11, w celu zbadania wpływu chiralności na anomerycznej pozycji. Związki 12 oraz 13 aby rozpatrzeć wpływ enancjoselektywności i stereochemii na pozycji 4. Związek 14, aby określić czy miejsce aktywne obejmuje kieszeń liofilowa. Związki 10 (z projektu magisterskiego Dominiki Niedbał) oraz 15, w celu sprawdzenia ewentualnych oddziaływań chelatujacych.Aktywność biologiczną związków 10-14 testowano w układzie in vitro wobec Gram-ujemnych bakterii Pseudomonas aeruginosa. Udowodniono, że badane związki wykazują zdolności inhibicyjne formowania biofilmu bakteryjnego na wczesnych etapie jego powstawania – najwyższe po 24 godzinach inkubacji z badanymi związkami. Związek 13 okazał się być najbardziej efektywnym inhibitorem formowania biofilmu bakteryjnego przez Pseudomonas aeruginosa. Co istotne, testowane związki wykazały znikoma cytotoksyczność wobec badanego szczepu bakterii.Iminosugars are a group of carbohydrate mimics, in which the oxygen atom in the ring of sugars has been replaced by nitrogen. This seemingly small difference entails many synthetic challenges and gives the opportunity to uncover unknown biological properties.In few decades iminosugar derivatives have therefore demonstrated a remarkable range of biological activities that span a wide cross section of diseases such as Lysosomal Storage Disorders, diabetes infections and tumor metastasis among others.Possibly, one of the most interesting application of iminosugars to be reported very recently is their potential activity as inhibitors of UGM and GalfTs, enzymes taking part in the biosynthesis of bacterial exopolysaccharides that are not involved in human beings biochemical processes.Accordingly, the main objective of the thesis was to synthesize simple iminosugar analogues of UDP-Galf.Based on previous experiments, 6 different iminopentitols were thus considered (4 of which were synthesized): Compound 11, to investigate the influence of chirality at anomeric position, compounds 12 and 13 to probe stereochemistry at position 4 and effect of enantioselectivity, compound 14, to examine whether a lipophilic pocket could be involved in the active site and compound 10 (from Dominika Niedbał’s thesis) and 15 to check possible interactions with a chelating mode.The biological activity of compounds 10-14 was tested in vitro on Pseudomonas aeruginosa strain. The tested compounds showed significant ability to inhibit biofilm formation at early stages of ts biosynthesis. The highest biofilm inhibition was observed after 24 hours of incubation with the tested compounds. Compound 13 occurred to be the most effective in inhibition of biofilm formation. Additionally, all compounds did not show significant cytotoxicity.A blackbox has to be determined however as to determined whether the iminosugars are acting on GalfT’s or on any other (un)specific enzymes taking part in Pseudomonas Aeruginosa biofilm processes