Origine embryonnaire des manifestations hématologiques de l'Anémie de Fanconi

Fanconi anemia (FA), a genetic disorder due to mutations in one of the FANC complementation group genes involved in DNA repair, causes bone marrow failure very early during childhood. We hypothesized that the FA hematopoietic defect could begin in utero, and asked whether during embryonic development, Fanc genes defect could impair the expansion of HSC pool in response to replicative stress, from the first stages of HSCs amplification, focusing on early development times, when HSC amplification takes place both in FL and PL, i.e. E11.5 - E12.5. Our results not only reveals that a deep HSCs defect is already present very early during Fancg-/- mouse development, but also shows for the first time that this is also the case in human FA development. This HSC defect is even more important in the mouse Pl, where high naïve HSC amplification takes place. Actually, this HC/HSC defect is even more important at E12.5 than that described for Fancg-/- adult mice, and resemble more to the BM failure observed in humans. Transcriptomic analysis of HSCs sorted from Fancg-/- E12.5 FL and Pl and from the human FL showed striking highly conserved biological processes involving G protein-coupled receptors pathways, and epigenetic dysregulations, which might represent a hallmark of FA HSCs dysfunction during development. Further studies to explore these epigenetic alterations during fetal life might lead to development of new therapeutic approaches to prevent development of leukemias and cancers in FA patients.L'anémie de Fanconi (AF), maladie génétique due à des mutations dans l'un des gènes du groupe de complémentation FANC impliqués dans la réparation de l'ADN, provoque une aplasie médullaire très tôt dans l'enfance. Nous avons émis l'hypothèse que le défaut hématopoïétique de l'AF pourrait débuter dès la vie in utero et nous nous sommes demandés si un défaut des gènes Fanc pourrait compromettre l'expansion des CSH en réponse au stress réplicatif, dès les premiers stades d'amplification des CSH au cours du développement embryonnaire. Pour cela, nous avons concentré notre étude sur les temps de développement précoce, au moment où l'amplification des CSH a lieu à la fois dans le FF et le Pl, c'est-à-dire E11.5 - E12.5. Nos résultats révèlent un défaut profond des CSH très tôt au cours du développement chez la souris Fancg-/-, plus important dans le Pl de souris, où une amplification importante de CSH naïves a lieu. Ce défaut de CH / CSH à E12.5 est bien plus grave que celui décrit chez les souris adultes Fancg-/- et ressemble bien plus à la défaillance médullaire observée chez l'homme. De plus, nous avons montré pour la première fois que ce déficit en CSH est également présent dans le FF AF humain. L'analyse transcriptomique des CSH triées à partir de FF et de placenta Fancg-/- E12.5, et de FF humain ont montré des processus biologiques extrêmement conservés, impliquant les voies des récepteurs couplés aux protéines G et des dérégulations épigénétiques qui pourraient représenter une caractéristique de dysfonctionnement des CSH Fanconi au cours du développement. Des études complémentaires visant à explorer ces altérations épigénétiques pendant la vie foetale pourraient conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques afin de prévenir le développement de leucémies et de cancers chez les patients Fanconi