Dimorphisme sexuel du cortex surrénalien dans le renouvellement cellulaire et les pathologies

Significant differences between men and women are observed in terms of prevalence to adrenal cortical diseases. In particular, women are up to 6 times more likely than men to develop tumors of the adrenal cortex. Despite those striking disparity, differences and similarities in adrenal cortex renewal between sexes have yet to be investigated. The adrenal gland is a vital organ maintaining body homeostasis through the secretion of steroid hormones. It is composed of two endocrine glands, the medulla and the cortex, that is further divided into concentric zones, from the outer to the inner: the zona glomerulosa, the zona fasciculata and a zona reticularis in human or an X-zone in mice. The cortex is surrounded by a capsule that is further enveloped by a layer of mesothelial cells. In the adult stage, the adrenal cortex undergoes constant cellular renewal. Progenitor cells, located in the outer cortex, proliferate and give rise to new steroidogenic cells that centripetally migrate within the cortex, transdifferentiating along the way until they reach the border with the medulla and enter into apoptosis. During my thesis, I have shown that cell renewal in the adrenal cortex is highly sexually dimorphic with the female cortex being fully replaced in less than 3 months, while in males tissue renewal takes about 9 months. In addition, while male cortical renewal relies on progenitors located in the zona glomerulosa, the female cortex also recruits cells from the capsule to replenish the steroidogenic cell population. Finally, using sex reversal mouse models, gonadectomy and dihytrotestosterone treatments, I have identified an inhibitory role of male androgens on the proliferation and recruitment of capsular cells. In parallel, I have also studied a mouse model ectopically expressing Rspo1 in steroidogenic cells. Careful analysis of this model has evidenced the development of cortical hyperplasia and tumors in aging mice, a phenotype that was found to be significantly more pronounced in female than male. In addition, while male adrenals show signs of cellular degeneration in the adrenal cortex as early as 6 weeks of age, this histology is only observed in females of 12 months of age. Together, these results highlight profound differences between male and female in tissue homeostasis and phenotype development. These differences could offer an explanation to the unequal prevalence to adrenal diseases in men and women.Des différences importantes sont observées dans la prévalence des maladies du cortex surrénalien entre hommes et femmes. En particulier les femmes ont jusqu'à 6 fois plus de probabilités de développer un cancer de la corticosurrénale que les hommes. Malgré cela, les différences et similitudes du renouvellement cellulaire dans le cortex surrénalien ont jusqu’à présent été peu étudiées. La glande surrénale est un organe essentiel au maintien de l’homéostasie corporelle qu’elle régule grâce à la sécrétion d’hormones stéroidiennes. Elle est composée d’une médulla et d’un cortex qui est sous-divisé en plusieurs couches concentriques, de la plus externe à la plus interne : la zone glomérulée, la zone fasciculée et enfin la zone X chez la souris. Le cortex surrénalien est de plus enrobé d’une capsule et d’un mésenchyme. Tout au long du stade adulte, il subit un renouvellement cellulaire important avec des cellules progénitrices localisées au sein de la zone glomérulée qui sont capables de se renouveler et de générer de nouvelles cellules stéroidogéniques qui vont ensuite migrer de façon centripète puis entrer en apoptose lorsqu’elles atteignent la médulla. Au cours de mes travaux de thèse, j’ai pu mettre en évidence la présence d’un renouvellement cellulaire important du cortex surrénalien et sexuellement dimorphe avec un cortex renouvelé en 3 mois chez la femelle et environ 9 mois chez le mâle. De plus, alors que le renouvellement cellulaire du male repose sur les cellules progénitrices présentes dans la zone glomérulée, chez les femelles, le cortex recrute également des cellules de la capsule. Enfin, des expériences avec des modèles d’inversion de sexe, des gonadectomies et des traitements à la dihydrotestostérone ont pu identifier un effet inhibiteur des androgènes sur le recrutement et la prolifération des cellules progénitrices de la capsule. En parallèle, j’ai étudié un modèle murin exprimant Rspo1 de façon ectopique dans les cellules stéroidogéniques. L’analyse de ce modèle a permis de mettre en évidence le développement, chez ces souris, d’hyperplasie précoce du cortex surrénalien et le développement de tumeurs corticosurrénaliennes avec l’âge, phénotype qui s’est avéré être nettement plus prononcé chez les femelles à partir de la puberté. De plus, les males présentent des signes de dégénération cellulaire dès 6 semaines d’âge avec l’apparition de cellules vacuolisées. Ensemble, ces résultats mettent en avant de profondes différences entre mâles et femelles dans l’homéostasie cellulaire du cortex surrénalien et le développement de phénotypes, différences qui pourraient être à l’origine des prévalences plus importantes chez les femmes du développement des maladies de la corticosurrénale