醣苷神經鞘胺脂質 Hp-s1之全合成

Total synthesis of the ganglioside Hp-s1 1, which was identified from the ovary of sea urchin Diadema setosum and displays neuritogenic activity is described. The characteristic sequence of the disaccharide part was efficiently assembled by coupling of a highly active benzyl protected glucosyl donor and a phytosphingosine derived acceptor with high stereoselectivity, leaving the primary hydroxyl group of the glucoside acceptor free for further glycosylation. The corresponding disaccharyl acceptor was directly glycosidated with the acetyl-protected sialyl donor part to afford the trisaccharide in high yield and stereoselectivity. After amidization formation and global deprotection, ganglioside Hp-s1 1 was obtained.利用化學方法合成出Hp-s1 1。Hp-s1 1可由刺冠海膽的卵巢中所分離得到，為一種具神經再生活性的醣苷神經鞘胺脂質。在第一部分的醣鏈結反應中，以具有高反應性苄基保護基的葡萄醣醣予體與植物神經鞘胺醇醣受體進行反應，可獲得良好的立體位向選擇，再以此雙醣化合物與唾液酸醣予體進行醣鏈結反應，也可得到高產率之三醣產物，且也具有良好之立體位向選擇。後續經由醯胺化反應及去保護基反應，可成功合成目標物Hp-s1 1。謝誌 i 縮寫表 iii 摘要 vi Abstract vii 目次 ix 表目次 x 圖目次 xi 流程目次 xii 一、 緒論 1 (一) 前言 1 (二) 阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD) 2 (三) 神經生長因子(nerve growth factor, NGF) 3 (四) 醣苷神經鞘胺脂質(glycosphingolipids, GSLs) 4 (五) 天然物的來源 7 (六) PC-12 細胞 7 (七) 醣苷鍵的立體位向選擇性 8 1. 變旋異構效應(anomeric effect) 9 (1) 超共軛效應(hyperconjugation) 10 (2) 偶極穩定能(dipole stabilization) 10 (3) 電子斥力(electronic repulsion) 11 2. 鄰基效應(Neighboring effect) 11 3. 溶劑效應(Solvent effect) 12 (八) 醣苷神經鞘胺脂質Hp-s1類似物之合成文獻介紹 12 1. 唾液酸單元體的製備 13 2. 葡萄醣單元體的製備 14 3. 植物神經鞘胺醇單元體的製備 15 4. 醣苷神經鞘鞍脂質的製備 17 二、 結果與討論 19 (一) Hp-s1 1的逆合成分析(retrosynthesis of Hp-s1 1) 19 (二) 以葡萄醣衍生物與植物神經鞘胺醇衍生物之醣鏈結的探討 20 1. 葡萄醣醣予體衍生物的製備 20 2. 植物神經鞘胺醇衍生物的製備 25 3. 第一部分之醣鏈結的探討 28 (1) 以植物神經鞘胺醇衍生物52為醣受體 28 (2) 以植物神經鞘胺醇衍生物20為醣受體 29 (3) 以植物神經鞘胺醇衍生物51為醣受體 31 (4) 以植物神經鞘胺醇衍生物31為醣受體 32 4. 唾液酸醣予體衍生物的製備 36 5. 第二部分之醣鏈結反應 37 6. 醯胺鍵的建構 38 7. Hp-s1的生成 39 三、 結論 40 四、 實驗部分 42 (一) 一般實驗敘述 42 (二) 實驗步驟與物理數據 43 五、 參考文獻 65 六、 化合物核磁共振光譜圖 7