Inflammatory and Non-Inflammatory Risk Factors in Acquired Aortic Valve Stenosis. Summary of the Doctoral Thesis

Promocijas darbs izstrādāts Rīgas Stradiņa universitātē. Aizstāvēšana: 2019. gada 12. septembrī plkst. 12.00 Rīgas Stradiņa universitātes Medicīnas promocijas padomes atklātā sēdē Rīgā, Dzirciema ielā 16, Hipokrāta auditorijā.Kalcificējoša aortas vārstuļa stenoze (AVS) izpaužas ar aortas vārstuļa (AV) viru fibro-kalcinējošu remodelāciju (pārveidošanos), kas ir lēni noritošs hroniska iekaisuma un kalcifikācijas process ar pilnībā neizzinātu un neviennozīmīgu etioloģiju un patoģenēzi. Pašlaik nav medikamentozas ārstēšanas, lai apturētu vai aizkavētu slimības progresēšanu. Vienīgā pieejamā ārstēšana ir ķirurģiska un AV nomaiņa vai transkatetrāla aortas vārstuļa implantācija. Pieaugot cilvēku dzīvildzei, pieaug to pacientu skaits, kuriem ir klīniski nozīmīga AVS. Gandrīz 25% cilvēku pēc 65 gadu vecuma ehokardiogrāfiski atrod AV sklerozi un apmēram 17% no šiem cilvēkiem turpmāk attīstās AVS. Laiks no AV sklerozes diagnosticēšanas līdz smagas AVS attīstībai vidēji ir 6–8 gadi. Pētnieciskā darba mērķis ir analizēt un noskaidrot, kuri no iekaisuma un kalcifikācijas procesā iesaistītajiem faktoriem, šūnu producētajām regulējošajām molekulām (citokīniem) un cik lielā mērā ietekmē AVS attīstību visās trīs AVS smaguma pakāpēs. Rezultātā varētu izdalīt kādu biomarķieri, ar kura palīdzību būtu iespējams prognozēt AVS progresēšanas ātrumu. Šūnu producētās regulējošās molekulas (citokīni) tika noteikti asins serumā un plazmā (tioredoksīna reduktāze-1, mieloperoksidāze). Pētnieciskā darba gaitā tika analizēta oksidatīvā stresa un iekaisuma mijiedarbība visās trijās AVS pakāpēs. Tāpat vēlreiz tika izvērtēta kopējā holesterīna un tā frakciju tieša un netieša ietekme uz AVS attīstību. Veiktais klīniski–analītiskais pētījums ir jaukta tipa prospektīvs gadījuma – kontroles pētījums. Brīvprātīgi tika atlasīti 102 pacienti, vadoties pēc iekļaušanas uz izslēgšanas kritērijiem un iedalīti divās pamatgrupās: kontroles grupā un AV stenozes grupā. Indivīdi kontroles grupā tika iekļauti atbilstoši ehokardiogrāfiski apstiprinātam veselam aortas vārstulim vecumā no 50 līdz 80 gadiem, kas atbilst AV stenozes pacientu vecumam, vadoties pēc 2012. gada Eiropas Kardiologu biedrības un Eiropas Sirds un Torakālo Ķirurgu asociācijas darba grupas sirds vārstuļu slimību ārstēšanas vadlīnijām. AV stenozes grupas pacienti tika sadalīti trīs apakšgrupās, atbilstoši AV stenozes pakāpei, vadoties pēc 2012. gada Eiropas Kardiologu biedrības un Eiropas Sirds un Torakālo Ķirurgu asociācijas darba grupas sirds vārstuļu slimību ārstēšanas vadlīnijām. Pētījumā pirmoreiz Latvijas populācijā tika analizēti iekaisuma un neiekaisuma faktori, šūnu producētās regulējošās molekulas (citokīni) asins serumā un plazmā. Iegūtie rezultāti tika salīdzināti starp kontroles grupu un visām trijām AVS pakāpēm. Zinot jaunākos pētījumus par kalcificējošas AVS etiopatoģenēzi, tika noteikti iekaisuma un neiekaisuma faktori (hemerīns, FGF-21, TrxR1, MPO), kas līdz šim nav pētīti AVS pacientiem. Iegūtie rezultāti sniedz pilnīgāku informāciju par AVS patoģenēzi un analizēto iekaisuma un neiekaisuma faktoru savstarpējo saistību. Saistība starp hemerīnu un TrxR1 parāda, ka jau vieglā AVS pakāpē ir gan iekaisums, gan oksidatīvais stress. Pētījumā iegūtie dati ļauj spriest, ka hemerīns AVS pacientiem ir iekaisumu veicinošs. Hemerīns var tikt izmantots par vieglas aortas vārstuļa stenozes labu diagnostisko marķieri. Turpmāk būtu jāveido AV sklerozes pacientu novērošanas programma un jānosaka dinamikā hemerīns, lai noteiktu, vai ar šo biomarķieri iespējams prognozēt AVS attīstību. Analizējot FGF-21 līmeni AVS smaguma pakāpēs un tā saistību ar citiem faktoriem, var secināt, ka AVS attīstības sākumā tam ir pretiekaisuma darbība. Tālākajās AVS pakāpēs nevar viennozīmīgi noteikt FGF-21 lomu, jo tā var būt saistīta gan ar progresējošu kalcifikācijas procesu, gan pretdarbību miokarda hipertrofijai. Analizējot MMP un TIMP, mēs ieguvām tādus MMP-1 rezultātu, kas vedina domāt par ģenētiskā polimorfisma nozīmi AVS progresēšanas procesā. Turpmāk būtu lietderīgi pētīt MMP-1 polimorfismu, lai precizētu, vai 1G alēles nesējiem ir lēnāka AVS progresēšana. MPO līmeņa analīze un saistība ar ABL-H parāda, ka ABL-H ir netieši saistīts ar AVS procesu, jo oksidatīvā stresa apstākļos pieaug ox-ZBL-H līmenis, radot ABL-H disfunkciju un ox-ABL-H veidošanos. MPO un TrxR1 rezultāti liek domāt, ka vidēji smagā un smagā AVS pakāpē prevalē oksidatīvais stress un progresējoša kalcifikācija. Veiktais pētījums parāda, ka AVS ir aktīvs process visās smaguma pakāpēs, ko regulē iekaisums, oksidatīvais stress un no tiem atkarīga ekstracelulārās telpas remodelācija un progresējoša kalcifikācija. Pētījuma rezultāti liek pievērst īpašu uzmanību AV sklerozes un vieglas pakāpes AVS pacientiem, veikt to dinamisku novērošanu (ehokardiogrāfija, analīzes), lai atrastu citus biomarķierus, kas varētu prognozēt slimības progresēšanu