Caracterización clínica y genética de la urticaria crónica inducida por frío y papel del receptor FcεRI en la urticaria crónica

Premi Extraordinari de Doctorat concedit pels programes de doctorat de la UAB per curs acadèmic 2019-2020Departament responsable de la tesi: Departament de Medicina.La urticària crònica (UC) és una malaltia dermatològica freqüent que es caracteritza per l'aparició recurrent de faves i/o angioedema durant un període de més de 6 setmanes. La UC es classifica en: i) Urticària crònica espontània (UCE), quan les lesions es produeixen sense estímul desencadenant aparent; i ii) Urticària crònica induïble (UCInd), quan els símptomes són induïts per diferents estímuls físics com el fred (urticària induïda per estímuls freds [UF]), la calor, la pressió o la fricció.Diversos estudis han permès aprofundir en el coneixement de la malaltia durant els darrers anys. No obstant, es desconeixen molts aspectes de la UC, especialment pel que fa a la UF, un subtipus d'UCInd que comporta un impacte significatiu en la qualitat de vida dels pacients afectats. L'objectiu del present projecte d'investigació es caracteritzar des del punt de vista clínic, demogràfic i genètic una cohort de pacients amb UF així com avaluar el paper del receptor d'alta afinitat de la IgE (FcεRI) com a potencial biomarcador a la UC.Un primer estudi analitza les característiques clíniques i demogràfiques d'una cohort de 74 pacients amb UF, objectivant un predomini en dones de mitjana edat, evidenciant el desenvolupament de reaccions potencialment greus en un percentatge significatiu de pacients i definint la història natural de la malaltia, amb una evolució clínica prolongada, una baixa probabilitat de resolució espontània i una alta taxa de resposta als tractaments convencionals.En un segon estudi s'intenten identificar potencials factors genètics de susceptibilitat en pacients amb UF. S'estudia la presència de variants en línia germinal i somàtica en gens prèviament descrits com associats a malalties autoinflamatòries que cursen amb erupcions urticariformes induïdes i/o exacerbades amb l'exposició a estímuls freds (els gens NLRP3, NLRP12, NLRC4 i PLCG2) en pacients diagnosticats d'UF adquirida. Els resultats d'aquest estudi demostren que la UF adquirida representa una entitat independent no relacionada amb variants patogèniques en aquests gens.El paper del receptor com a potencial biomarcador a la UC s'analitza en 2 estudis addicionals. Es va demostrar que l'expressió del receptor FcεRI es troba significativament incrementada en pacients amb UC, que té una correlació positiva dèbil amb els nivells de IgE totals, que pot contribuir a la identificació dels pacients amb UC de tipus autoimmune i que constitueix un potencial biomarcador de predicció de la resposta terapèutica a omalizumab en pacients amb UCE i UCInd.La urticaria crónica (UC) es una enfermedad dermatológica frecuente que se caracteriza por la aparición recurrente de habones y/o angioedema durante un periodo de más de 6 semanas. La UC se clasifica en: i) Urticaria crónica espontánea (UCE), cuando las lesiones se producen sin un estímulo desencadenante aparente; y ii) Urticaria crónica inducible (UCInd), cuando los síntomas son inducidos por diferentes estímulos físicos tales como el frío (urticaria inducida por estímulos fríos [UF]), el calor, la presión o la fricción. Diversos estudios han permitido profundizar en el conocimiento de la enfermedad en los últimos años. Sin embargo, aún se desconocen muchos aspectos de la UC, especialmente en relación a la UF, un subtipo de UCInd que conlleva un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes afectos. El objetivo del presente proyecto de investigación es caracterizar desde el punto de vista clínico, demográfico y genético una cohorte de pacientes con UF así como evaluar el papel del receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) como potencial biomarcador en la UC. Un primer estudio analiza las características clínicas y demográficas de una cohorte de 74 pacientes con UF, objetivando un predominio en mujeres de edad media, evidenciando el desarrollo de reacciones potencialmente graves en un porcentaje significativo de pacientes y definiendo la historia natural de la enfermedad, con una evolución clínica prolongada, una baja probabilidad de resolución espontánea y una alta tasa de respuesta a los tratamientos convencionales. En un segundo estudio se intentan identificar potenciales factores genéticos de susceptibilidad en pacientes con UF. Se estudia la presencia de variantes en línea germinal y somática en genes previamente descritos como asociados a enfermedades autoinflamatorias que cursan con erupciones urticariformes inducidas y/o exacerbadas con la exposición a estímulos fríos (los genes NLRP3, NLRP12, NLRC4 y PLCG2) en una cohorte de pacientes diagnosticados de UF adquirida. Los resultados de este estudio demuestran que la UF adquirida representa una entidad independiente no relacionada con variantes patogénicas en dichos genes. El papel del receptor FcεRI como potencial biomarcador en la UC se analiza en dos estudios adicionales. Se pudo demostrar que la expresión del receptor FcεRI se encuentra significativamente incrementada en pacientes con UC, que tiene una correlación positiva débil con los niveles de IgE totales, que puede contribuir a la identificación de los pacientes con UC de tipo autoinmune y que constituye un potencial biomarcador de predicción de la respuesta terapéutica a omalizumab en pacientes con UCE y UCInd.Chronic urticaria (CU) is a common skin condition characterized by the recurrent appearance of itchy wheals and/or angioedema for longer than 6 weeks. It is classified into two subtypes: i) Chronic spontaneous urticaria (CSU), when the lesions occur without an obvious stimulus; and ii) Chronic inducible urticaria (CIndU), when symptoms are induced by different triggers, for example, low temperatures (cold urticaria), heat, pressure, or friction. Several studies have contributed to increase our knowledge regarding the disease during the last years. Nevertheless, many aspects of CU are still unknown, particularly concerning cold urticaria, a subtype of CIndU that has a significant impact on the patients' quality of life. The objective of the present research project is to characterize from a clinical, demographic and genetic point of view a cohort of patients with cold urticaria and to evaluate the role of the high affinity receptor of IgE (FcεRI) as a potential biomarker in CU patients. The first study focuses on the analysis of the clinical and demographic features of 74 cold urticaria patients. It was demonstrated that cold urticaria affects predominantly middle-aged women, can develop life-threatening reactions in a significant percentage of patients, and usually shows a prolonged clinical course, a low rate of complete symptoms resolution and a high rate of clinical response to conventional therapies. A second study attempts to identify potential genetic susceptibility factors in cold urticaria patients. Germline and post-zygotic variants on genes causing autoinflammatory diseases that present with cold-induced urticarial skin rashes (NLRP3, NLRP12, NLRC4 and PLCG2 genes) were investigated in patients clinically diagnosed with acquired cold urticaria. According to our results, acquired cold urticaria represents an independent entity not related to the presence of pathogenic variants on these genes. The role of the FcεRI receptor as a potential biomarker of relevant features of the disease in CU patients is analyzed in two additional studies. It was demonstrated that FcεRI receptor expression is significantly upregulated in CU patients, has a positive but weak correlation with total serum IgE levels, might allow the identification of CU patients with a suggested autoimmune pathogenesis, and may constitute a clinically useful biomarker of therapeutic response to omalizumab in CSU and CIndU patients