Effects of Cacna1c Haploinsufficiency and Environmental Impact on Spatial Learning, Cognitive Flexibility and Social Behavior in Rats

Mental disorders affect a great number of people worldwide and are highly debilitating. While genetic and environmental influences are thought to contribute to their etiology, the exact mechanisms are still poorly understood. The psychiatric risk gene CACNA1C codes for the α1c subunit of voltage-gated calcium channels and has been associated with major depression, bipolar disorder, schizophrenia and autism spectrum disorders in genome-wide association studies and was further implicated by clinical studies and those using genetically altered mice. In an effort to elucidate how CACNA1C interacts with environmental influences to confer disorder risk, this dissertation used a newly developed constitutive Cacna1c heterozygous rat model to examine male and female animals in paradigms aimed at cognitive abilities and social behavior, both of which frequently found dysfunctional in neuropsychiatric disorders. In Study I and II, sex-specific effects of Cacna1c haploinsufficiency were discovered on rough-and-tumble play, emission of ultrasonic vocalizations (USV) and behavioral reactions in the USV playback paradigm, indicative of altered salience coding for social stimuli and reduced incentive value of pro-social interactions. For Study III, male and female rats were subjected to spatial learning and relearning on the radial arm maze, as well as to novel object recognition. The same paradigms were applied in Study IV, in which animals were previously exposed to four weeks of either post-weaning social isolation, standard housing or social and physical enrichment during the critical juvenile developmental period. Compared to the prominent social deficits in Study I and II, intact spatial and reversal learning abilities were seen in Cacna1c heterozygous animals with initial perseverative tendencies in males. Enrichment had an overall positive effect on learning and cognitive flexibility, whereas social isolation caused a profound impairment in object recognition, regardless of genotype. Furthermore, deficits observed in heterozygous animals under standard housing conditions were rescued by enriched rearing conditions, in the sense of a gene x environment interaction. Together, this dissertation adds to the growing body of evidence suggesting that a variation in Cacna1c genotype is causally involved in social and cognitive dysfunction as core phenotypes of various neuropsychiatric disorders, yet that individuals harboring genetic risk may benefit from early intervention and positive environmental influence.Psychische Erkrankungen betreffen weltweit eine große Anzahl von Menschen und führen zu außerordentlich negativen Konsequenzen. Es wird angenommen, dass sowohl genetische, als auch Umwelteinflüsse zu ihrer Entstehung beitragen, jedoch sind die genauen Mechanismen noch wenig bekannt. Das Risikogen CACNA1C kodiert die α1c Untereinheit von spannungsgesteuerten Kalziumkanälen und wurde in mehreren genomweiten Assoziationsstudien, klinischen Studien und Experimenten an genetisch veränderten Mäusen mit Depressionen, bipolaren Störungen, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen in Verbindung gebracht. Um herauszufinden wie die Interaktion von CACNA1C mit Umwelteinflüssen das Risiko für eine solche Erkrankung erhöht, bedient sich diese Dissertation eines neu entwickelten konstitutiven heterozygoten Cacna1c-Rattenmodells und untersucht die männlichen und weiblichen Tiere in Paradigmen, die auf soziales Verhalten und kognitive Fähigkeiten abzielen, welche bei neuropsychiatrischen Erkrankungen häufig als dysfunktional eingestuft werden. In den Studien I und II wurden geschlechtsspezifische Effekte der Cacna1c-Haploinsuffizienz auf das soziale Spielverhalten, die Produktion von Ultraschallvokalisationen (USV) und Verhaltensreaktionen im USV-Playback Paradigma aufgedeckt, was auf eine veränderte Salienz-Kodierung für soziale Reize und einen verringerten Anreizwert von prosozialen Interaktionen hinweist. Für Studie III wurden männliche und weibliche Ratten räumlichem Lernen und Umlernen im Radialarmlabyrinth sowie einem Paradigma zur Objektwiedererkennung unterzogen. Die gleichen Paradigmen wurden in Studie IV angewendet, in welcher die Tiere während der kritischen Entwicklungsphase nach dem Absetzen für vier Wochen entweder in sozialer Isolation, in Standardkäfigen oder in sozial und physisch angereicherten Umgebungen gehalten wurden. Im Vergleich zu den auffälligen sozialen Defiziten in Studie I und II wurden bei heterozygoten Cacna1c-Tieren neben einer Neigung zur Perseveration in männlichen Ratten allgemein intakte räumliche Lern- und Umlernfähigkeiten beobachtet. Die Umgebungsanreicherung wirkte sich insgesamt positiv auf das Lernen und die kognitive Flexibilität aus, während die soziale Isolation unabhängig vom Genotyp eine hochgradige Beeinträchtigung der Objekterkennung verursachte. Darüber hinaus wurden Defizite, die bei heterozygoten Tieren unter Standardhaltung beobachtet wurden, durch angereicherte Aufzuchtbedingungen im Sinne einer Gen x Umwelt Wechselwirkung behoben. Zusammengenommen ergänzt diese Dissertation die wachsende Zahl an Studien, die darauf hindeuten, dass eine Variation des Cacna1c-Genotyps kausal an sozialen und kognitiven Dysfunktionen als Kernphänotypen verschiedener neuropsychiatrischer Erkrankungen beteiligt ist, dass jedoch Personen mit genetischem Risiko von einer frühzeitigen Intervention und positiven Umwelteinflüssen profitieren können