Peptide Receptor Radionuclide Therapy using somatostatin analogs : preclinical tumor parameters modulation for potential dose optimization

Neuroendocrine tumors express somatostatin receptors at the cell surface. In molecular imaging, this property is used for diagnostic procedures, by targeting these receptors with somatostatin analogs labeled with monophotonic emitters (such as 111In), or positron emitters (68Ga). In addition, the level of uptake noticed in these tumors allows the use of somatostatin receptor targeting for therapeutic purposes by labeling the peptides with beta emitters, mainly 177Lu and 90Y, in goal to deliver sufficient dose to tumors. This procedure is known as «Peptide Receptor Radionuclide Therapy» (PRRT). The optimization of such procedure focused for the last decade on the protection of critical organs, i.e. kidneys and bone marrow. Using dosimetry and specific kidney protection regimens such as amino acid infusions, the injected activity can be patient-tailored for optimization of dose to tumors. The aim of these studies is to focus on tumor parameters that could potentially be involved in tumor analog uptake, in goal to modulate these. By extension, the final purpose is to increase tumor analog uptake by varying the parameters, to increase delivered tumor dose, and by extension, tumor response. The successive factors analyzed are flow (chapter 2), homologous modulation by cold analog (chapter 3), heterologous modulation by interferon alpha (chapter 4) and impact of nuclide choice on dosimetry (chapter 5). Chapters 1 and 6 respectively introduces the subject and concludes.Les tumeurs dites «neuroendocrines» présentent la particularité d’exprimer des récepteurs pour la somatostatine à la surface de leurs cellules. En imagerie moléculaire, cette particularité peut être utilisée à des fins diagnostiques en ciblant particulièrement ces récepteurs avec des analogues de la somatostatine, marqués à l’aide d’émetteurs mono-photoniques comme l‘111In, ou un émetteur PET comme le 68Ga. En outre, La captation importante de ces analogues par les tumeurs permet également d’utiliser cette propriété à des fins thérapeutiques en marquant les peptides à l’aide d’émetteurs bêta, tels que le 177Lu ou l‘90Y, afin de délivrer une dose significative aux tumeurs. Cette procédure est connue sous le nom de «thérapie métabolique à l’aide d’analogues peptidiques radiomarqués». L’optimisation de ce type de traitement s’est essentiellement focalisé sur la protection des organes sains, notamment les reins et la moelle osseuse. Grâce à la dosimétrie, et à la perfusion préalable d’acides aminés, l’on a pu adapter l’activité injectée et, par extension, limiter la dose reçue par les organes sains en optimisant la dose aux tumeurs. Le but des études de cet ouvrage est de se focaliser sur la tumeur et d’analyser les facteurs potentiellement impliqués dans la captation du peptide radiomarqué, afin de les moduler. Par extension, le but est d’augmenter la captation de radiopeptide par les tumeurs en modulant ces facteurs, pour augmenter la dose délivrée, et partant, la réponse tumorale. Les différents facteurs analysés sont successivement le flux (chapitre 2), la modulation homologue par peptide froid (chapitre 3), la modulation hétérologue par Interféron alpha (chapitre 4) et l’analyse de l’impact du choix du nuclide en considérant les paramètres physiques purs (chapitre 5). Les chapitres 1 et 6 s’attachent respectivement à introduire le sujet et à conclure.(MED 3) -- UCL, 201