Thérapie génique neuroprotectrice pour le traitement de la maladie de Parkinson : Importance de la dose

Les traitements actuels de la maladie de Parkinson compensent la perte de neurones dopaminergiques mais ne ralentissent pas leur dégénérescence. Des traitements expérimentaux visant à protéger ces neurones en administrant le GDNF ou son analogue la neurturine ont été et sont encore actuellement testés chez les patients. Les premiers essais cliniques, utilisant la protéine recombinante rGDNF ont montré l’importance du ciblage au niveau du putamen pour éviter des effets non désirés. Les seconds essais cliniques, utilisant le transfert de gène via des vecteurs viraux pour administrer la Neurturine dans le putamen, ont démontré la tolérabilité et la sécurité de l’approche mais des effets cliniques très limités. Un nouvel essai clinique de thérapie génique utilisant le GDNF est en cours. Dans une étude de neurorestauration dans un modèle de rat, le laboratoire d’accueil a montré qu’une faible dose de GDNF (environ 4 fois la concentration endogène) permet de corriger les symptômes moteurs provoqués par une lésion dopaminergique alors qu’une dose élevée (20 fois la concentration endogène) ne donne aucune amélioration significative. En outre, grâce à un vecteur viral AAV régulable par la doxycycline, nous avons montré que des traitements à dose élevée courts et répétés permettent également d’obtenir un effet bénéfique significatif. Dans le présent travail de master, nous avons tenté de corréler ces données comportementales avec des données histologiques. Nous avons montré que l’expression d’un marqueur spécifique des neurones dopaminergiques, le transporteur vésiculaire de la dopamine (VMAT-2) dans le striatum, mais pas celle de la tyrosine hydroxylase (TH), est corrélée avec les bénéfices moteurs. D’autre part, le nombre de neurones THpositifs dans la SNpc s’est avéré significativement réduit dans le groupe de rats traités de façon continue à forte dose de GDNF. Ces données suggèrent qu’une innervation dopaminergique fonctionnelle a pu être protégée soit par un traitement GDNF continu à faible dose, soit par des traitements répétés à forte dose mais de courte durée. Par contre, l’expression de la tyrosine hydroxylase (enzyme principal de la biosynthèse de la dopamine), couramment utilisée pour quantifier les lésions dopaminergiques, ne corrèle pas avec le comportement moteur. Le marquage à la TH est même significativement réduit par le traitement GDNF à forte dose et à long-terme, un effet considéré comme « compensatoire » qui a déjà été observé dans d’autres études. En conclusion, nos données suggèrent que pour de futures applications cliniques, dans lesquelles il est difficile d’ajuster précisément la dose virale nécessaire aux besoins du patient, il sera important de pouvoir contrôler la dose de GDNF en cours de traitement et pour cela de disposer d’un vecteur de thérapie génique modulable