Efeito da melatonina na ototoxidade e genotoxidade da cisplatina em ratos wistar

A cisplatina é um agente quimioterapêutico altamente eficaz usado no tratamento de tumores sólidos. No entanto, seus efeitos colaterais graves permanecem como uma limitação para sua ampla utilização, em particular, a ototoxicidade e a genotoxicidade. Foi demonstrado que a melatonina, um derivado do triptofano, pode reduzir os efeitos tóxicos da cisplatina devido à sua atividade antioxidante. Além disso, a melatonina pode aumentar a eficácia da quimioterapia devido a mecanismos citotóxicos que levam à apoptose. Objetivos: determinar o efeito da melatonina contra a ototoxicidade e genotoxicidade em ratos Wistar tratados com cisplatina. Materiais e Métodos: quarenta e cinco ratos Wistar foram divididos aleatoriamente em quatro grupos: controle negativo (somente solução salina; grupo 1), melatonina (somente metatonina; grupo 2), cisplatina (cisplatina + solução salina; grupo 3) e cisplatina + melatonina (grupo 4). Aos ratos dos grupos 3 e 4 foi administrada uma dose única intraperitoneal de 10 mg/kg de cisplatina. Aos ratos dos grupos 2 e 4 foram administradas doses intraperitoneais diárias de 1 mg/kg de melatonina. As aferições das emissões otoacústicas produto de distorção (EOAPD) foram realizadas nos dias 1 e 8. Os animais foram eutanasiados e perfundidos com solução de formaldeído a 10%. O número de neurônios viáveis e o seu diâmetro médio nos gânglios espiral e vestibular foram analisados. Na estria vascular, ligamento espiral e limbo espiral, foi estudado o número de células viáveis. Para pesquisar o efeito da melatonina contra a genotoxicidade da cisplatina, doze animais foram divididos aleatoriamente em três grupos: controle negativo (solução salina; grupo A), cisplatina (cisplatina + solução salina; grupo B) e cisplatina + melatonina (grupo C). Aos ratos dos grupos B e C foi administrada uma dose única de 10 mg/kg de cisplatina. Os animais do grupo C receberam uma dose única de 1 mg/kg de melatonina antes da infusão de cisplatina. Todos os animais foram sacrificados após 48 horas. A medula óssea do fêmur dos ratos foi removida. A contagem de micronúcleos e a porcentagem de eritrócitos policromáticos foram analisadas. Resultados: Houve diminuição nas amplitudes das EOAPD nos animais que receberam cisplatina; no entanto, o grupo tratado com cisplatina + melatonina apresentou amplitudes de EOAPD comparáveis aos valores dos grupos controle. Verificou-se que os animais tratados com cisplatina (grupo 3) apresentaram maior perda de células em comparação com outros 3 grupos em todas as estruturas cocleares estudadas (gânglio espiral, gânglio vestibular, estria vascular, ligamento espiral e limbo espiral). O diâmetro dos neurônios nos gânglios espiral e vestibular também foi inferior nos animais do grupo 3. Os ratos tratados com melatonina tiveram menor contagem de micronúcleos e maior número de eritrócitos policromáticos que os animais tratados apenas com cisplatina. Conclusão: A melatonina pode ser usada como tratamento adjuvante do tumor devido à sua capacidade de diminuir a ototoxicidade e genotoxicidade induzidas por cisplatina.Cisplatin is a highly effective chemotherapeutic agent that is used to treat solid tumors; however, its severe side effects remain a limitation. In particular, the high incidence of cisplatin-induced ototoxicity and genotoxicity has attracted interest. Melatonin, a tryptophan derivative, has been shown to decrease the toxic effects of cisplatin due to its antioxidant activity. Besides that melatonin could increase the efficacy of cancer chemotherapy due to cytotoxic mechanisms that lead to apoptosis. Objectives: The aim of this study was to determine the effect of melatonin against ototoxicity and genotoxicity in rats treated with cisplatin. Materials and Methods: forty-five female Wistar rats were randomly divided into four groups: negative control (saline solution only; group 1), melatonin (metatonin only; group 2), cisplatin (cisplatin + saline solution; group 3) and cisplatin + melatonin (group 4). Rats in groups 3 and 4 were administered a single intraperitoneal dose of 10 mg/kg cisplatin. Rats in groups 2 and 4 were administered a daily intraperitoneal doses of 1 mg/kg melatonin. Cochlear distortion-product otoacoustic emission (DPOAE) measurements were carried out on days 1 and 8. The animals were euthanized and perfused with 10% formaldehyde solution. The number of viable neurons and their mean diameter in the spiral and vestibular ganglia were analyzed. In vascular stria, spiral ligament and spiral limb, the number of viable cells was studied. All animals were sacrificed under anesthesia and bulla was taken out after decapitating. In order to research the protective effect of melatonin against cisplatin genotoxicity, twelve animals were randomly divided into three groups: negative control (saline solution; group A), cisplatin (cisplatin + saline solution; group B) and cisplatin + melatonin (group C). Rats in groups B and C were administered a single dose of 10 mg/kg cisplatin. Animals in group C were administered a single dose of 1 mg/kg melatonin before cisplatin infusion. All animals were sacrificed after 48 hours. The rat femoral bone marrow was removed. Micronucleus and percentage of polychromatic erythrocytes were analyzed. Results: There was a decrease in DPOAE amplitudes in the animals that received cisplatin; however, the group treated with cisplatin + melatonin presented DPOAE amplitudes comparable to those of the control groups. Animals treated with cisplatin (group 3) were found to have higher cell lost compared with other three groups in all cochlea structures studied (spiral ganglion, vestibular ganglion, stria vascularis, spiral ligament and spiral limbus). The diameter of neurons in the spiral and vestibular ganglia was also lower in group 3 animals. Rats treated with melatonin have lower micronucleus counts and higher number of polychromatic erythrocytes than rats treated with cisplatin only. Conclusion: Melatonin might be used as an adjuvant tumor treatment due to its ability to decrease cisplatin-induced ototoxicity and genotoxicity