Expression and function of erythropoietin during murine retinal development

Das hämatopoietische Hormon Erythropoietin wird nicht nur in Niere und Leber, sondern auch in weiteren Organen einschließlich des Nervensystems exprimiert und vermittelt dort neuroprotektive Wirkung. Die Expression und Funktion von Erythropoietin im Nervensystem wurde bisher insbesondere anhand von Modellen pathologischer Zelltodprozesse charakterisiert. In der hier vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von Erythropoietin in neuronalen Zellen erstmals an einem Modell physiologischer postnataler Apoptose untersucht, wie sie während der Entwicklung der murinen Retina, einem leicht erreichbaren Teil des Zwischenhirns, auftritt. Es konnte gezeigt werden, dass Epo während der Entwicklung der Mausretina in den ersten drei Wochen nach der Geburt von Ganglienzellen exprimiert wird. Diese Expression erfolgt sauerstoffabhängig und ist in erster Linie durch die Neugeborenenanämie der Mäuse geprägt, wodurch ein mit Leber und Niere vergleichbares Expressionsmuster in diesem Zeitraum zu erkennen ist. Beide für die Regulation von Erythropoietin infrage kommenden Isoformen des Hypoxie-induzierbaren Faktors, Hypoxie-induzierbarer Faktor 1 und 2, werden dabei in der Retina exprimiert und akkumulieren hypoxieabhängig. Darüber hinaus konnte unter Verwendung von in-vivo nahen organotypischen Wholemount-Kulturen nachgewiesen werden, dass Epo während der Retinaentwicklung neuroprotektive Aktivität vermittelt, die alle postnatalen Zelltodphasen umfasst und sowohl auf retinale Ganglien- als auch auf Photorezeptorzellen wirkt. Außerdem erfolgte der Nachweis einer synergistischen Interaktion mit Insulin sowie einer antagonistischen Interaktion mit dem Transformierenden Wachstumsfaktor-β. Schließlich erfolgte die Aufklärung der Signalwege, über die Epo seine Funktion auf diese Zellen ausübt, zu denen im Wesentlichen der Signal Vermittler und Transkriptions-Aktivator 5 Signalweg und die Expressionsminderung von Bax als Einflussnahme auf die mitochondriale Apoptosekaskade zählen. Somit ermöglicht diese Arbeit die Schlussfolgerung, dass Erythropoietin als starkes neuroprotektives Agens im Zusammenspiel mit anderen Einfluss nehmenden Faktoren maßgeblich zu einer adäquaten postnatalen Retinaentwicklung beiträgt und somit auch im Rahmen von physiologischen Zelltodprozessen eine wichtige neuroprotektive Funktion vermitteln kann