Analyse der Auswirkungen einer Infektion von dendritischen Zellen mit dem murinen Friend Retrovirus

Retroviren haben immunmodulatorische Mechanismen entwickelt, um dem Angriff durch das Immunsystem zu entgehen. Hierbei spielt besonders die generalisierte Immunsuppression bei Retrovirusinfektionen eine wichtige Rolle. Die Grundlagen dieser Immunsuppression sind jedoch noch weitgehend ungeklärt, aber eine entscheidende Rolle könnte dabei den Dendritischen Zellen (DCs) zukommen. DCs sind professionelle antigenpräsentierende Zellen, die für die T-Zell-Aktivierung verantwortlich sind. Sie stellen ein essentielles Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunität dar. Das murine Friend Virus (FV), welches zur Familie der Retroviren gehört, hat immunmodulatorische Mechanismen entwickelt, um dem Angriff durch das Immunsystem zu entgehen und eine chronische Infektion zu etablieren. So werden bei der akuten Infektion von Mäusen mit dem FV regulatorische T-Zellen gebildet, die für eine Suppression von T-Zellfunktionen verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit wurde das FV-Modell verwendet, um die Interaktionen von DCs mit Retroviren zu untersuchen. Dabei wurde die Bedeutung einer FV Infektion von DCs bei der Virus-induzierten Immunsuppression bestimmt. Es war bekannt, dass FV Knochenmarkstammzellen in vivo infizieren kann. Aus dem Knochenmark von akut infizierten Mäusen konnten myeloide DCs generiert werden, die zu ca. 10-20% mit FV infiziert waren, plasmazytoide DCs waren dagegen so gut wie nicht infiziert. Die Infektion myeloider DCs war produktiv und infizierte DCs konnten das Virus in vitro und in vivo auf andere Zellen übertragen. Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde die Funktion und der Phänotyp der FV-infizierten myeloiden DCs untersucht. Die FV-Infektion führte zu einem Reifungsdefekt in DCs. So exprimierten infizierte DCs so gut wie keine kostimulatorische Moleküle (CD80, CD86, CD40) und auch der Reifungsmarker CD83 war deutlich herunterreguliert. Dagegen gab es keine Unterschiede zwischen uninfizierten und infizierten DCs in der Expression der Antigen-präsentierenden Moleküle MHCI und MHCII. Die Produktion der Zytokine IL-12 und IL-10 war bei infizierten DCs vermindert. Um die Funktion von FV-infizierten DCs zu untersuchen, wurde ihre Interaktion mit T-Zellen charakterisiert. Die Kontakte von FV-infizierten DCs mit naiven Antigen-spezifischen CD4+ T-Zellen waren signifikant länger als bei uninfizierten DCs. Vor allem sehr lange Kontakte traten häufiger auf. Infizierte DCs konnten zwar CD4+ T-Zellen noch aktivieren, aber nicht mehr zur Proliferation anregen. Dies ließ sich dadurch erklären, dass infizierte DCs regulatorische T-Zellen expandierten, die eine Inhibition der T-Zell Proliferation verursachten. Die Expansion von regulatorischen T-Zellen durch virus-infizierte DCs ist eine bisher unbekannte Strategie von Retroviren, um der Immunantwort des Wirts zu entgehen. Dieser Mechanismus könnte sowohl zur Virus-vermittelten Immunsuppression als auch zur Etablierung der lebenslangen Viruspersistenz im Wirt beitragen. Therapeutisch könnte dies eventuell durch eine Behandlung mit immunostimulativen CpG-ODN Molekülen verhindert werden, die in der Lage sind infizierte DCs teilweise wieder ausreifen zu lassen und wie von Kraft et al. (2005) gezeigt, die FV-induzierte Immunsuppression in vivo zu vermindern