The role of the sympathetic nervous system during Friend retrovirus infection

In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle des sympathischen Nervensystems (SNS) im Verlauf einer Friend Retrovirus (FV)-Infektion bei Mäusen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass es zum Höhepunkt der virus-induzierten Splenomegalie zu einem massiven Verlust des sympathischen Neurotransmitters Noradrenalin (NA) in der Milz kommt. Dieser Effekt war transient und am Ende der akuten Infektion nicht mehr zu beobachten. Die FV-induzierte NA-Depletion konnte durch die pharmakologische Blockade der Katecholamin-degradierenden Enzyme Monoaminoxidase A (MAO-A) bzw. Catechol-O-Methyltransferase (COMT) mithilfe der selektiven Inhibitoren Clorgylin bzw. 3,5-Dinitrocatechol verhindert werden. Diese Intervention führte in FV-infizierten Mäusen zudem zu einer signifikanten Reduktion in der Viruslast und zu einer verminderten virus-induzierten Splenomegalie. Eine periphere chemische Sympathektomie vor der FV-Infektion hatte hingegen eine verstärkte Pathologie zur Folge. Sympathektomierte FV-infizierte Mäuse wiesen im Vergleich zu intakten Tieren eine signifikant höhere Viruslast auf und zeigten eine signifikant stärkere Splenomegalie. Eine Behandlung mit selektiven adrenergen Agonisten bzw. Antagonisten hatte keinen Einfluss auf den Infektionsverlauf. In chronisch FV-infizierten Tieren führte die chemische Sympathektomie ebenfalls zu einer Vergrößerung der Milz. Direkte Effekte von NA auf die Virus-Replikation konnten in in vitro Experimenten ausgeschlossen werden. Die Expression von β-adrenergen Rezeptoren in Erythrozyten-Vorläuferzellen deuten auf eine mögliche Interaktion des Neurotransmitters mit den Zielzellen des Virus hin, was jedoch in weiterführenden Experimenten bestätigt werden muss. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass es während der Pathogenese einer FV-Infektion zu Veränderungen im Neurotransmitterstoffwechsel in einem wichtigen Zielorgan der Infektion kommt. Pharmakologische Interventionen, die eine experimentelle Erhöhung bzw. Erniedrigung der NA-Konzentration in der Milz bewirken, haben eine abgeschwächte bzw. verstärkte Pathologie zur Folge. Des Weiteren demonstriert diese Arbeit, als eine von wenigen präklinischen Studien, dass sich das SNS, während einer retroviralen Infektion, für den Wirt als äußerst vorteilhaft erweisen kann. Somit wird deutlich, dass ein dringender Bedarf an klinischen Studien besteht, die das Risiko und das therapeutische Potential von adrenergen Agonisten/Anatgonisten oder von MAO-A/COMT-Inhibitoren in Patienten retroviraler Infektionserkrankungen, sorgfältig beurteilen.The present thesis investigated the role of the sympathetic nervous system (SNS) during Friend retrovirus (FV) infection in mice. Results show that the splenic concentration of the sympathetic neurotransmitter noradrenaline (NA) was massively reduced at the peak of the virus-induced splenomegaly. This effect was transient and could not be observed at the end of the acute infection. FV-induced NA depletion was prevented by pharmacological inhibition of the catecholamine degrading enzymes monoamine oxidase A (MAO-A) and catechol-O-methyltransferase (COMT) using the selective inhibitors clorgyline (CLG) and 3,5-dinitrocatechol (OR-486). Moreover, this intervention resulted in significantly reduced viral load and a less pronounced virus-induced splenomegaly in FV-infected mice. In contrast, chemical sympathectomy prior to FV-infection aggravated the pathology of the disease. Sympathectomized and simultaneously FV-infected mice exhibited both, a significant higher viral burden and a more pronounced increased splenomegaly compared to intact FV-infected mice. Noteworthy, treatment with selective adrenergic agonists or antagonists did not influence the course of FV infection. Chemical sympathectomy in chronically FV-infected mice also resulted in a significant enlargement of the spleen. Direct effects of NA on viral replication could be excluded by in vitro studies. The expression of β-adrenergic receptors in erythroid precursor cells suggests a possible interaction between the sympathetic neurotransmitter and the viral target cells. However, this has to be confirmed in future experiments. Together, the results of this thesis demonstrate that FV infection leads to substantial changes in neurotransmitter metabolism in the spleen, one of the main sites of viral replication. Pharmacological interventions, that increase or decrease splenic NA concentration, can have a major impact on viral pathology. Furthermore, this work belongs to the minority of pre-clinical studies that were able to demonstrate, that the SNS plays an important and beneficial role for the host in terms of retroviral infections. Thus, there is an urgent need for clinical studies that carefully evaluate the risks and therapeutic potential of adrenergic agonists/antagonists or MAO-A/COMT inhibitors in patients suffering from retroviral infections