Staphylococcus aureus bacteraemia : disease progression and prognosis

Introduction. Staphylococcus aureus bacteraemia (bloodstream infection) (SAB) is increasingly common in both community and hospital settings. The presence of deep infection focus is pathognomonic for SAB and deep infection foci should be meticulously searched for and eradicated whenever possible. However, despite effective antistaphylococcal antibiotics, radiological investigations and surgical interventions, the overall mortality in SAB has remained high, 14-32%, in recent studies. Study population and aims. The present studies were performed to evaluate factors that affect progression and prognosis in SAB and to identify parameters for severe SAB that would enable improvement of SAB management and treatment. The studies were based on 430 prospectively followed SAB patients in a nationwide multicenter study in 1999-2002 and 187 retrospectively collected SAB patients in Helsinki University Central Hospital in 2000-2002 and 2006-2007. Main results. The first study compared patient characteristics, severity of illness, deep infection focus prevalence and outcome of community- and health care- associated SAB patients. Patients with community-associated SAB were younger, less chronically ill and presented significantly more deep infection foci during the three months follow-up period (87% vs. 80%) compared to health care-associated SAB patients. No difference in mortality was observed at 28 days whereas at three months the mortality among health care-associated SAB patients was significantly higher (22% vs. 13%) as compared with community-associated SAB patients. Factors independently predicting outcome were age, alcoholism, underlying diseases, severe sepsis at positive blood culture, pneumonia and endocarditis. Cell-free DNA measured from plasma reflects cell necrosis and apoptosis and serve as a biomarker among severely ill patients. The second study evaluated the capability of cell-free DNA to predict a fatal outcome in intensive care unit SAB patients compared to SAB patients managed without intensive care unit treatment. Patients with intensive care unit treatment and a fatal outcome had significantly higher cell-free DNA compared to patients treated in the general ward or survivors. Cell-free DNA at day 3 and high Pitt bacteraemia scores were the strongest factors significantly predicting outcome in intensive care unit patients when accounting for all prognostic factors. Previous studies have observed that infectious disease specialist consultation (IDSC) improve management of SAB and positively impacts prognosis of SAB patients. The majority of IDSC, however, are performed via informal telephone conversation. The impact of informal versus formal IDSC on SAB prognosis has not been evaluated. Most patients (72%) of the third study received formal bedside IDSC. Formal bedside IDSC, as compared to informal telephone IDSC associated to significantly more localized deep infection foci (78% vs. 53%) and significantly lower mortality at 7 days, at 28 days and at three months (9% vs. 29%). When accounting for all prognostic factors the three month mortality for telephone IDSC patients was higher (OR 2.31) as compared to bedside IDSC. Animal investigations have observed a beneficial impact of rifampicin adjunctive therapy in SAB. However, the results from clinical investigations have been partly contradictory and no studies are available regarding the optimal onset time-point of rifampicin therapy in SAB. The fourth study observed that early onset of adjunctive rifampicin therapy linked to significantly reduced risk for a fatal outcome (OR 0.38) and the risk was even lower in patients with a deep infection focus (OR 0.29). Late onset rifampicin therapy did not have any prognostic impact. The results of these studies are directly applicable in clinical practice and management of Staphylococcus aureus bacteraemia with deep infection focus.Tausta. Staphylococcus aureus on yleisimpiä vaikeissa yleisinfektioissa veriviljelyssä todettavia bakteereja sekä kotisyntyisissä että sairaalahoidossa alkunsa saaneissa infektioissa. Staphylococcus aureus aiheuttaman bakteremian (SAB) tai kansankielisesti verenmyrkytykseen liittyy tehostuneista hoitomuodoista huolimatta edelleen korkea 14-32 % kuolleisuus. Syvien elinten märkäpesäkkeet ovat taudille tyypillisiä. Infektiolääkärin ohjaaman hoidon on useissa tutkimuksissa toettu parantaneen potilaan ennustetta. Kysymyksenasettelu. Väitöskirjan tutkimuksissa on pyritty selvittämään SAB:n ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä sekä löytämään vaikean taudin tunnistamiseen käytettäviä menetelmiä, jotta taudin hoitoa voitaisiin kehittää. Tutkimusaineistona on toiminut vuosina 1999-2002 kansallisessa monikeskustutkimuksessa prospektiivisesti seuratut 430 SAB potilasta sekä vuosina 2000-2002 ja 2006-2007 sairaskertomuksista kerätyt tiedot kaikista Helsingin Yliopistollisen Keskussairaalassa (HYKS) hoidetuista SAB potilaista. Tulokset. Ensimmäisessä osatyössä verrattiin monikeskustutkimuksen koti- ja sairaalasyntyisten SAB potilaiden taudinkuvaa, ennustetta ja hoitoa. Kotisyntyisessä SAB:ssa potilaat olivat, huomattavasti nuorempia, heillä oli vähemmän kroonisia sairauksia, mutta heiltä löydettiin huomattavasti useammin syviä infektiopesäkkeitä kuin sairaalahoidossa tautinsa saaneilta potilailta (87% ja 80%). Kuolleisuudessa 28 päivän kohdalla ei ollut eroja, mutta kolmen kuukauden kohdalla sairaalasyntyisen taudin kuolleisuus oli (22 %) selvästi korkeampi kuin kotisyntyisen (13 %). Kuolleisuutta ennustaviksi tekijöiksi todettiin: korkea ikä, alkoholismi, vaikeat taustasairaudet, vaikea sepsis sairastumishetkellä, keuhkokuume ja sydämen sisäkalvon tulehdus. Solukuolemaa heijastavan merkkiaineen, soluvapaan DNA:n pitoisuutta plasmassa, käyttöä kuolleisuutta ennustavana merkkiaineena selvitettiin tehohoitoon joutuneilla ja ilman tehohoitoa pärjänneillä potilailla. Tehohoitoa tarvinneilla potilailla todettiin merkitsevästi korkeammat cf-DNA pitoisuudet kuin vuodeosastolla hoidetuilla potilailla. Kolmen päivän kohdalla määritetty cf-DNA ja infektion kliinistä vaikeusastetta kuvastava Pitt pisteytys ennustivat potilaan kuolemaa tehohoitopotilailla kun tavallisessa kliinisessä käytössä oleva C-reaktiivisen proteiinin määrityksellä ei ollut ennusteellista arvoa. Infektiolääkärin konsultaatio on aikaisemmissa tutkimuksissa osoitettu parantavan SAB potilaan ennustetta, mutta valtaosa konsultaatioista tiedetään tapahtuvan epävirallisesti joko puhelimella tai muulla keskustelulla. Tällaisen epävirallisen konsultaation merkitystä potilaan hoidossa ei ole tutkittu. Valtaosa (72 %) HYKS:in SAB-potilaista hoidettiin kirjallisen infektiolääkärin konsultaation avulla, johon todettiin liittyneen korkeampi syvien infektiopesäkkeiden toteaminen (78 % vs. 53 % potilaista) ja matalampi kuolleisuus kuin epävirallisen konsultaation avulla hoidetuilla potilailla. Kun kaikki potilaan ennusteeseen vaikuttavat tekijät huomioitiin oli epävirallisen konsultaation avulla hoidetuilla potilailla 2,3 kertainen kuoleman riski kirjallisen konsultaation avulla hoidettuihin potilaisiin verrattuna. Rifampisiinin lisääminen potilaan hoitoon on eläinkokeiden perusteella arveltu voivan parantaa potilaan ennustetta, mutta potilasmateriaaleissa tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia. Varhain aloitettu yhdistelmähoito rifampisiinin kanssa enemmän kun puolitti kuolemanriskin ja yhdistelmähoidon vaikutus oli selvempi potilailla, joilla oli syvä infektiopesäke. Viikon jälkeen aloitetulla rifampisiini hoidolla ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen. Tulokset tarvitsevat kuitenkin vielä varmennuksen satunnaistetusta seurantatutkimuksesta. Tutkimuksen tuloksia voidaan soveltaa suoraan potilaiden hoitoon Staphylococcus aureuksen aiheuttamaan veriviljelypositiivisen infektion hoidossa