Evaluation of a cognitive and a morphometric marker for the early detection of Alzheimer's disease

Die Alzheimer-Krankheit (AK) ist eine neurodegenerative Krankheit, welche aufgrund zunehmender kognitiver Beeinträchtigungen zu Demenz und schliesslich zum Verlust der persönlichen Unabhängigkeit führt. Die Wirkung aktuell zugelassener Behandlungsmethoden geht dabei nicht über eine vorübergehende symptomatische Stabilisierung hinaus. Neue Behandlungsmethoden werden aktuell untersucht, wobei Studienresultate darauf hinweisen, dass deren Wirksamkeit in präklinischen oder frühen Krankheitsphasen am höchsten ist (Golde et al., 2011; Sperling, Jack, et al., 2011). Die frühe Krankheitsphase zeichnet sich durch eine leichte kognitive Beeinträchtigung (LKB) aus, wobei nicht alle Patienten mit LKB eine AK entwickeln. Vielmehr gibt es Patienten die andere Demenzformen entwickeln sowie Patienten, deren kognitive Beeinträchtigungen über lange Zeit stabil bleiben oder sich wieder normalisieren (Roberts et al., 2014). Aufgrund dieser Heterogenität stellt die Entwicklung von Markern zur Identifizierung von künftigen AK-Patienten eines der Hauptziele der AK-Forschung weltweit dar. Die Verwendung struktureller Magnetresonanztomographie (MRT) hat wesentlich zur Identifizierung wichtiger Marker beigetragen. Mittels MRT kann die Atrophie quantifiziert werden, welche sich aufgrund der Bildung von Neurofibrillen und anschliessendem Neuronen Verlust in den Gehirnen von AK-Patienten manifestiert. Obwohl sich insbesondere die Atrophie im Hippocampus als Früherkennungsmarker etabliert hat, muss diese nicht zwangsläufig mit AK in Zusammenhang stehen (van de Pol et al., 2006). Es ist deshalb fraglich, ob die Berücksichtigung von Veränderungen in einer einzelnen Hirnstruktur ausreicht, um die sich im Gehirn ausbreitende AK-Pathologie angemessen zu charakterisieren. Der Miteinbezug weiterer struktureller Veränderungen, insbesondere regionaler Veränderungen subkortikaler Strukturen, könnte entsprechend zur Verbesserung der Früherkennung beitragen. Neben den MRT-Markern haben auch beeinträchtigte Leistungen im episodischen Gedächtnis einen hohen Vorhersagewert für die Entwicklung einer AK bewiesen (Überblick in Gainotti et al., 2014). Im klinischen Alltag stellt die Unterscheidung kognitiver Beeinträchtigungen aufgrund eines niedrigen Bildungshintergrundes, situationsbedingter kognitiver Fluktuationen oder LKB aufgrund von AK allerdings eine Herausforderung dar (Kliegel & Sliwinski, 2004). Bisherige Studien haben gezeigt, dass die Früherkennung von AK verbessert werden kann, wenn die kognitive intraindividuelle Variabilität (IIV) berücksichtigt wird (Holtzer et al., 2008). Dabei wurde IIV über Trefferquoten in Aufgaben berechnet, welche Leistungen verschiedener kognitiver Domänen erfassten (domänenübergreifende IIV). Erhöhte IIV wurde wiederholt mit beeinträchtigten kognitiven Kontrollfunktionen (West, Murphy, Armilio, Craik, & Stuss, 2002) sowie präfrontalen (Levy & Wagner, 2011; Weissman et al., 2006) und parietalen (Wilk et al., 2012) Hirnregionen in Verbindung gebracht. Dennoch gibt es kaum Studien, die in LKB- oder AK-Patienten IIV über Trefferquoten von Aufgaben untersucht haben, welche verstärkt kognitive Kontrollfunktionen beanspruchen (domänenspezifische IIV). Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb zu untersuchen, ob IIV über Trefferquoten sowie Formveränderungen in subkortikalen Strukturen als kognitive respektive morphometrische Marker zur Früherkennung von AK beitragen können. Mit der ersten Studie sollten dabei allgemeine Informationen zu den zwei unterschiedlichen IIV- Werten (domänenübergreifende und domänenspezifische IIV) in AK gewonnen werden. Zu diesem Zweck wurden die beiden IIV-Werte von Patienten mit LKB und AK mit IIV-Werten von gesunden Kontrollpersonen (GKP) verglichen. Dabei stellten sich beide IIV-Werte in AK-Patienten im Vergleich zu GKP als erhöht heraus. Zudem war die domänenübergreifende IIV in AK-Patienten höher als in LKB, während die domänenspezifische IIV bei LKB höher war als in GKP. Damit liefern die Resultate der ersten Studie Hinweise darauf, dass insbesondere die domänenspezifische IIV zur Früherkennung von AK in LKB beitragen könnte. Diese Annahme wurde mit der zweiten Studie näher untersucht. Zu diesem Zweck wurde die domänenspezifische IIV in LKB mit stabilen kognitiven Fähigkeiten (LKB-S), in LKB mit späterer Entwicklung von AK unter Verwendung des Ausgangswertes (LKB-AKA) und in GKP untersucht. Zudem sollte der Zusammenhang zwischen IIV und dem Volumen der grauen Hirnsubstanz in IIV- relevanten Regionen untersucht werden. Diese wurden mittels strukturellem MRT gemessen und umfassten dorsolaterale und ventrolaterale präfrontale sowie posteriore parietale Rindengebiete (Levy & Wagner, 2011; Weissman et al., 2006; Wilk et al., 2012). Im Gegensatz zu Resultaten einer früheren Studie (Lövdén et al., 2013) wurde dieser Zusammenhang in der vorliegenden Studie in keiner der untersuchten Gruppen gefunden. Diverse Studien haben einen Zusammenhang zwischen IIV über Reaktionszeiten und Veränderungen in der weissen Hirnsubstanz gefunden (z.B. Bunce et al., 2013). Weitere Studien haben zudem gezeigt, dass IIV über Reaktionszeiten und IIV über Trefferquoten korreliert sind (Hilborn et al., 2009; Hultsch et al., 2002). Diese Resultate weisen darauf hin, dass domänenspezifische IIV allenfalls eher mit Veränderungen in der weissen statt mit Veränderungen in der grauen Hirnsubstanz in Zusammenhang stehen könnte. Im Gegensatz zu den Resultaten der ersten Studie hat sich in der zweiten Studie aber vor allem gezeigt, dass domänenspezifische IIV weder in LKB-S noch in LKB-AKA höher war als in GKP. Obwohl es möglich ist, dass die eher kleinen Patientengruppen sowie die generell eher niedrige Ausprägung von IIV über Trefferquoten (Hultsch et al., 2000) zu diesem Resultat geführt haben könnten, ist es dennoch eher fraglich, ob domänenspezifische IIV tatsächlich zur Früherkennung von AK beitragen kann. Im Rahmen der dritten Studie wurde untersucht, ob Formveränderungen in bestimmten subkortikalen Hirnstrukturen zur Früherkennung von AK beitragen können. Aufgrund ihrer ausgeprägten Verbindungen zu anderen AK-relevanten Strukturen wie dem Hippocampus (Zarei et al., 2010) sowie aufgrund der frühen AK-Pathologie (Braak & Braak, 1990, 1991a) wurden der Thalamus und das Striatum in LKB-S, in LKB-AKA und in LKB-AKA zum Zeitpunkt der AK-Diagnose (LKB-AKD) untersucht. Gleichzeitig wurden bereits etablierte morphometrische Marker wie die kortikale Dicke und die Volumina des Hippocampus und seiner Teilbereiche erhoben und untersucht. Die morphometrischen Veränderungen, die sich in LKB-AKA sowie in LKB-AKD aber nicht in LKB-S zeigten, umfassten nicht nur ausgeprägte Formveränderungen im Thalamus und im Striatum, sondern auch ein AK-typisches Muster, bestehend aus reduzierter kortikalen Dicke in mediotemporalen Regionen und reduzierten Volumina sowohl im gesamten Hippocampus als auch in den meisten seiner Teilbereiche. Diese Resultate bestätigen den potentiellen Wert morphometrischer Veränderungen in subkortikalen Strukturen für die Früherkennung von AK. Gleichzeitig betonen sie die Wichtigkeit, regionale morphometrische Veränderungen mehrerer subkortikaler Strukturen zu berücksichtigen. Zusammenfassend weisen die Resultate der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass Formveränderungen im Thalamus und im Striatum mögliche morphometrische Marker für die Früherkennung darstellen, während domänenspezifische IIV als kognitiver Marker eher fraglich ist und weiterer Untersuchungen bedarf. Insgesamt liefern die vorliegenden Resultate eine weitere Bestätigung für die Schlüsselrolle morphometrischer Marker in der Früherkennung von AK sowie Hinweise darauf, dass diese den kognitiven Markern überlegen sind. Die Rolle der kognitiven Marker scheint dabei aufgrund testbezogener Eigenschaften limitiert zu sein, insbesondere dann, wenn die Marker anlässlich eines einzigen Messzeitpunktes erhoben werden. Alzheimer’s disease (AD) is an incurable and devastating neurodegenerative disorder characterized by progressive decline in memory and other cognitive functions ultimately leading to a dementia syndrome when the patient is incapable of independent living. Current treatments provide only temporary symptomatic stabilisation. Improved treatment methods that are now under investigation may be most efficacious in preclinical or early disease stages (Golde, Schneider, & Koo, 2011; Sperling, Jack, & Aisen, 2011), referred to as mild cognitive impairment (MCI). However, some MCI patients develop dementia other than AD, whereas others remain stable or even recover (Roberts et al., 2014). Accordingly, the establishment of markers that accurately identify future converters to AD represents a major contemporary goal in AD research worldwide. Structural magnetic resonance imaging (MRI) represents a key imaging marker for the early detection of AD. It allows the quantification of brain atrophy due to early involvement of neurofibrillary tangle formation followed by neuronal loss. Although hippocampal atrophy represents a well-established imaging marker for AD, gray matter volume alterations of a single structures may not specifically be associated with AD pathology (van de Pol et al., 2006), and thus might not be sufficient to characterize the spreading pattern of AD pathology across the brain. Taking into account more regional information about volume and shape of further subcortical structures thus might enhance the early detection of AD. Similarly, impaired episodic memory performance has demonstrated predictive value for conversion from MCI to AD (for an overview see Gainotti, Quaranta, Vita, & Marra, 2014). Nevertheless, the discrimination between impaired cognitive abilities due to low educational background, state-based cognitive fluctuations and AD-related cognitive impairment is challenging (Kliegel & Sliwinski, 2004). Previous studies have demonstrated that considering intraindividual variability (IIV) across accuracy scores (accuracy-based IIV) obtained from tests representing different cognitive domains (across-domain IIV) might increase the prediction of AD (Holtzer, Verghese, Wang, Hall, & Lipton, 2008). Marked IIV is thought to reflect impairment of cognitive control functions, supported by specific regions in prefrontal (Levy & Wagner, 2011; Weissman, Roberts, Visscher, & Woldorff, 2006) and parietal (Wilk, Ezekiel, & Morton, 2012) cortices. However, accuracy-based IIV across tests of cognitive control functions (within-domain IIV) has not been examined in AD. Thus, the aim of the present work was to investigate the value of accuracy-based IIV and shape alterations in subcortical structures as cognitive and morphometric markers for the early detection of AD. The first study was performed to gain information about two different accuracy-based IIV scores in AD. Specifically, across-domain IIV and within-domain IIV were compared between healthy control subjects (HCS), MCI and AD patients. Both IIV scores were increased in AD when compared with HCS. However, only across-domain IIV was higher in AD than in MCI, and only within-domain IIV was higher in MCI than in HCS. Thus, results indicate that within-domain IIV in particular might represent a marker for the detection of prodromal AD at the MCI stage, whereas across-domain IIV may detect beginning AD at the MCI stage. Accordingly, the second study aimed to explore whether within-domain IIV might act as an early marker for AD. For this aim, IIV was investigated in MCI with stable cognitive abilities (MCI-S), MCI with future conversion to AD at baseline (MCI-CB) and HCS. A further aim involved investigating the relationship between within-domain IIV and gray matter volumes of IIV-relevant regions such as dorsolateral and ventrolateral prefrontal as well as posterior parietal cortices (Levy & Wagner, 2011; Weissman et al., 2006; Wilk et al., 2012), obtained by MRI. In contrast to a previous study (Lövdén et al., 2013), within-domain IIV was not associated with regional gray matter volumes in either of the groups. Considering results from studies investigating neuronal correlates of IIV across reaction time tasks (latency-based IIV) (e.g Bunce et al., 2013) and previously reported relationships between latency- and accuracy-based IIV (Hilborn, Strauss, Hultsch, & Hunter, 2009; Hultsch, MacDonald, & Dixon, 2002), within-domain IIV might be associated with white matter rather than with gray matter alterations. More importantly, however, within-domain IIV was not increased in MCI-S nor in MCI-CB or in pooled MCI when compared with HCS. Although the low samples size in this study together with the low characterization of accuracy-based IIV in general (Hultsch, MacDonald, Hunter, Levy-Bencheton, & Strauss, 2000) might have triggered this finding, within- domain IIV was found to have questionable value as an early marker of AD. The third study investigated whether subcortical shape alterations assessed by MRI might support the characterization of future converters to AD. Based on early AD pathology (Braak & Braak, 1990, 1991a) and the pronounced connection of the thalamus and striatum to other AD-relevant structures such as the hippocampus (Zarei et al., 2010), shape alterations in the thalamus and striatum were investigated in MCI-S, MCI-CB and in MCI-CB at time of conversion (MCI-CC). At the same time, established morphometric markers such as cortical thickness and hippocampal total and subfield volumes were investigated. Results demonstrated the simultaneous presence of thalamic and striatal shape alterations, AD-typical mediotemporal cortical thinning and hippocampal atrophy in MCI-CB and MCI-CC but not in MCI-S. These results highlight the value of subcortical shape alterations as an early marker for AD, and emphasize the importance of considering regional morphological information from subcortical structures. In conclusion, findings from the present work support the value of thalamic and striatal shape alterations to further improve the identification of subjects at high risk for AD whereas within-domain IIV has questionable value as an early marker for AD and needs further exploration. Generally speaking, the present findings further emphasize the key role of morphometric markers for the characterization of early AD stages and indicate a potentially superior role of morphometric over cognitive markers. The value of cognitive markers, particularly when assessed on one single occasion, might be restricted due to limitations inherent to the cognitive tests themselves