Associação de locus das mutações de kDNA de Trypanosoma cruzi no genoma com manifestação clínica da Doença de Chagas

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Laboratório Multidisciplinar de Pesquisa em Doença de Chagas, 2014.Morbidade e mortalidade em humanos infectados cronicamente com o Trypanosoma cruzi são observados em aproximadamente 30% dos infectados. Os fatores que selecionam esses chagásicos, entre todos os demais infectados, à aquisição da doença crônica são desconhecidos. Estudos de genética molecular demonstraram a transferência de sequências de minicírculos de kDNA do parasito para sítios específicos do genoma do hospedeiro. O sítio de integração identificado com maior frequência foi o retrotransposon LINE-1. Observou-se ainda que o kDNA pôde ser mobilizado para outros sítios do genoma pela atividade do LINE-1. Esses dados sugeriram a possibilidade de associação das variações clínicas da doença com as mutações no genoma. As mutações de kDNA se comportariam como força motriz da patogênese da cardiopatia chagásica. Neste estudo, foram avaliados 95 indivíduos do Pará, 36 voluntários de municípios de Minas Gerais e Goiás e 136 controles do Distrito Federal, com dados do eletrocardiograma, teste ergométrico, holter 24h e ecodopplercardiograma. Foram feitas análises estatísticas visando a associar esses dados clínicos com os achados de integração de kDNA em múltiplos loci na maioria dos cromossomos. Tendo a análise dos exames clínicos revelado que a maioria dos indivíduos da amostragem estava na fase indeterminada da infecção crônica pelo T. cruzi, sem alteração significativa nos exames, sem frequência elevada de alterações nos grupos de risco para desenvolvimento da doença, não foi possível associar qualquer mutação como valor preditivo para desenvolvimento da cardiopatia chagásica. Os resultados indicam o caráter benigno da evolução das infecções crônicas, na fase clinicamente indeterminada. Entretanto, esses achados não excluem a hipótese de associação das mutações com a patogênese da cardiopatia chagásica. Outros estudos clínico-epidemiológicos de médio e longo prazo são necessários para a identificação de fatores preditivos das manifestações cardíacas da doença de Chagas.Morbidity and mortality in humans chronically infected with Trypanosoma cruzi are observed in approximately 30% among infected people. The factors of selection of chagasic, among the infected population, towards development of the chronic Chagas disease, are unknown. The studies on molecular genetics showed the transfer of the kDNA minicircle sequences from T. cruzi to the human host's genome. The kDNA integration loci were often identified in the LINE-1 retrotransposon. It was also observed that the kDNA mutations could be mobilized by the retrotransposon from the primary to a secondary site at the genome. These findings suggested the possibility of association of Chagas disease clinical manifestations with the kDNA integrations. In this regard, the kDNA mutations could be triggers of the pathogenesis of the chagasic cardiopathy. In this study, we evaluated 95 patients from the State of Para, 36 from counties of Minas Gerais and Goias, and 136 controls patients, from the Federal District, Brazil. The electrocardiogram, ergometric test, 24h recording electrocardiogram, and ecodopplercardiogram were analysed. The statistical analyses, which aimed at the association among the clinical findings with those of the integration of the kDNA at multiple sites at various chromosomes, were carried out. The evaluations of clinical parameters of the heart function showed majority all patients were in the undeterminate phase of the chronic chagasic infection, and no clinical manifestation. This observation explains why, in the absence of statistical differences among the groups of risk-patients, there was no demonstrable association. Therefore, it was not shown any particular loci of mutation as a predictive risk-factor for development of the Chagas cardiopathy. The result indicates the benign feature of the chronic chagasic infections, clinically undetermined. However, the findings in the undeterminate phase of the infection do not exclude the hypothesis of possible association of the kDNA mutations with the pathogenesis of the Chagas’ heart disease. Long range clinic-epidemiologic studies are necessary to identifying predictive factors of the clinic manifestation of the chronic Chagas disease