Síntese de análogos succinimidas da (-)-julocrotina

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2013.Compostos heterocíclicos sempre foram foco de estudo em síntese orgânica, tanto por serem utilizados como precursores de estruturas mais complexas, quanto por muitas vezes, estarem presentes em moléculas com potencial biológico. Nos últimos anos, a julocrotina, um alcaloide glutarimida, vem sendo reportada em uma série de publicações devido a sua potencialidade biológica, principalmente seu efeito leishmanicida. Atualmente, existem três diferentes rotas sintéticas descritas na literatura para esta molécula, e apenas uma delas retrata a síntese de análogos. Neste trabalho, foram sintetizados uma série de moléculas estruturalmente análogas à julocrotina empregando derivados succinimídicos, ao invés do anel glutarimida usual, via redução do tamanho do anel imídico formados a partir dos diácidos quirais (S)-málico e (R,R)-tartárico. Dentre as modificações destaca-se, a substituição do átomo de nitrogênio do grupo acila ligado ao anel imídico por oxigênio, resultando na formação de ésteres. Outra modificação envolveu a substituição da cadeia acila lateral por aminoácidos naturais N-Boc protegidos. Além disso, foram testadas duas diferentes metodologias para gerar o substrato imídico (S)-3-amino-1-fenetilpirrolidina-2,5-diona. Ao todo, foram sintetizadas 14 diferentes moléculas inéditas, com rendimentos que variaram de 54-94%, todas caracterizadas por espectroscopia de infravermelho e RMN de 1H e 13C e apresentando. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACTHeterocyclic compounds were always focus of study in organic synthesis, for both use as precursors to more complex structures and by often taking part in molecules with biological potential. In recent years, the glutarimide alkaloid julocrotine has been reported in a number of publications due to its biological potential effect as leishmanicidal. Currently, there are three different synthetic routes described in the literature for this molecule, only one described the synthesis of its analogues. In this work, we synthesized a serial of julocrotine analogous using succiniminics derived from diacids chiral (S)-malic acid and (R,R)-tartaric acid instead of the usual glutarimide ring. Replacement of the nitrogen atom of the acyl group bonded to the imidic ring by oxygen resulted in the formation of esters. Another modification involved the replacement of the acyl side chain for natural amino acids N-Boc protected. Also, two different methods were tested to generate the imidic substrate (S)-3-amino-1-phenethylpyrrolidine-2,5-dione. Altogether, 14 different molecules previously unreleased were synthesized in yields range from 54-94%, all of the were characterized by infrared spectroscopy and 1H and 13C NMR