Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado com placebo sobre o uso da trazodona nos transtornos do sono em pacientes com doença de Alzheimer

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2013.Os transtornos do sono são frequentemente observados em pacientes com doença de Alzheimer e são desafiadores na prática clínica dos profissionais que lidam com esse paciente. Apesar de existirem estudos sobre terapias cognitivas e comportamentais nesse campo, fármacos hipnóticos e antidepressivos são os mais utilizados na prática clínica, frequentemente sem o embasamento de pesquisas adequadas. O objetivo principal desse estudo consistiu em avaliar, por meio da actigrafia, questionários estruturados e escalas, a eficácia e segurança do uso da trazodona 50mg comparado com o placebo no tratamento dos transtornos do sono em pacientes com a doença de Alzheimer. Análises secundárias do possível impacto da trazodona em testes cognitivos, funcionais e comportamentais também foram realizadas. Durante o período de fevereiro de 2010 a julho de 2012, foram randomizados 36 pacientes com diagnóstico de doença de Alzheimer provável e queixa de transtorno do sono avaliada pelo inventário neuropsiquiátrico e actigrafia. Desses, 30 pacientes chegaram ao final do estudo, sendo 15 submetidos ao tratamento com trazodona e 15 ao placebo. O estudo foi conduzido de modo duplo-cego para todos os envolvidos até a finalização da coleta de dados. A análise estatística avaliou a evolução (ou variação) dos escores entre o período de base e os momentos pós- intervenção, usando uma análise de covariância (ANCOVA) com a variação dos escores das medidas de sono, comportamento, funcionalidade e cognição como variáveis dependentes; a condição do tratamento como variável independente; e os escores de base como co-variáveis.Os sujeitos apresentaram idade média de 81,0 ± 7,5 anos, pontuação média no Mini-Exame do Estado Mental de 11,2 ± 6,2 e estadiamento clínico entre moderado e grave em sua maioria, com mulheres compreendendo 66,7% da amostra. Todos os sujeitos apresentaram adesão ao protocolo igual ou superior a 85% durante o estudo. Não ocorreram eventos adversos moderados ou graves. Não houve diferença estatística entre os grupos quanto à incidência ou gravidade dos eventos adversos relatados espontaneamente. Os pacientes que usaram trazodona por duas semanas apresentaram melhora significativa em seus parâmetros de sono em comparação ao grupo tratado com placebo, dormindo em média 42,5 minutos a mais por noite (IC 95%: 0,9 – 84,3; p = 0,045) e com eficiência do sono 8,5% superior, em média (IC 95%: 1,9 – 15.1; p = 0,013). Uso de trazodona ou placebo não ocasionaram maior frequência de sonolência diurna (p = 0,753) ou cochilos (p = 0,623). Apesar das reduções no número de despertares e no tempo acordado após o início do sono observadas no grupo da trazodona, essa diferença não foi estatisticamente significante. Não houve interferência do tratamento com trazodona ou placebo nas variáveis cognitivas, de funcionalidade ou comportamentais comparadas aos valores de base no final da intervenção. Em suma, esse estudo provê evidências de que indivíduos da comunidade com doença de Alzheimer e transtorno do sono podem se beneficiar do uso da trazodona 50mg à noite. Esse fármaco se mostrou seguro e eficaz nessa amostra. ______________________________________________________________________________ ABSTRACTSleep disorders are commonly observed in patients with Alzheimer's disease and are challenging in the clinical practice to the professionals dealing with those patients. Although there are studies about cognitive and behavioral therapies in this field, hypnotic and antidepressant drugs are the most commonly used in clinical practice, often without grounded research. Our primary goal was to examine the efficacy and safety of trazodone 50 mg in patients with Alzheimer disease and sleep disorders, using actigraphy, questionnaires and cognitive scales. From February 2010 to July 2012, 36 patients with an established diagnosis of Alzheimer's disease and complaints of sleep disorder were randomized and assessed by the Neuropsychiatric Inventory and actigraphy. Thirty patients finished the study, 15 underwent treatment with trazodone and 15 with placebo. The study was carried out blindly for all involved until the completion of data collection. Statistical analysis evaluated the evolution (or change) scores between the baseline period and post-intervention, using an analysis of covariance (ANCOVA) with the variation of the scores of measures of sleep, behavior and functionality as dependent variables; the treatment condition as the independent variable; and baseline scores as covariates. The average age of the subjects was 81.0 ± 7.5 years, with average Mini-mental State Examination score of 11.2 ± 6.2 and clinical dementia rating score of 2 and 3 in most of them, indicating moderate to severe dementia; women totaled 66.7% of the subject population. Average adherence was high, with all subjects reporting 85% or more adherence across the trial. There were no reported moderate or severe adverse events, as well as no differences in the mean number or seriousness ratings of spontaneously reported adverse events between the groups. Patients that used trazodone during 2 weeks improved significantly their sleep parameters compared with placebo, sleeping 42.5 more minutes per night (CI 95%: 0.9; 84.3; p = 0.045) and raising sleep efficiency in 8.5% (CI 95%: 1.9; 15.1; p = 0.013). Trazodone or placebo did not induce significant daytime sleepiness (p = 0.753) or naps (p = 0.623). Despite reducing the wake after sleep onset time and awakenings, these differences were not significant statistically. There were not influences of the trazodone or placebo treatments, neither on cognitive variables, behavioral nor functional after intervention. In conclusion, this study provides evidence that community-dwelling individuals with AD with sleep problems can benefit from trazodone 50mg at night. Trazodone was safe and effective in this sample