Hipotireoidismo neonatal e anormalidades congênitas extratireoidianas associados a translocação t (8;16)

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2012Defeitos genéticos resultando em deficiência hormonal tireoidiana podem ser encontrados em cerca de 10% dos pacientes com hipotireoidismo congênito permanente, porém a identificação de anormalidades genéticas associadas à forma transitória da doença é extremamente rara. Este estudo relata o caso de um menino com hipotireoidismo neonatal transitório não diagnosticado ao teste de triagem neonatal associado a malformações extratireoidianas (hipertelorismo ocular, desvio do septo nasal, atresia de coana, hérnia umbilical, hipospádia, ânus imperfurado) e retardo mental, portador de translocação não-balanceada t(8;16). Seu tio materno tinha fenótipo similar. Análise cromossômica definiu o cariótipo do paciente como 46,XY,der(8)t(8;16)(q24.3;q22)mat,16qh+ (cariótipo masculino com a presença de cromossomo derivativo 8 resultante de translocação t(8;16) de origem materna e polimorfismo no braço longo do cromossomo 16). Análise citogenética por CGH-array com o DNA do paciente revelou deleção terminal de ~80 kb no cromossomo 8 (8q24.3qter) e duplicação de ~21 Mb no cromossomo 16 (16q22qter). O gene ZNF252, cuja função ainda não é conhecida, encontra-se mapeado na região da deleção no cromossomo 8 do paciente e é altamente expresso na tireoide, o sugere que possa desempenhar função importante nesse órgão. No probando a disfunção tireoidiana parece ser relacionada à translocação não balanceada t(8;16), já que a translocação balanceada observada em seus parentes não está associada a disfunção hormonal tireoidiana. Este é o primeiro relato de associação de uma translocação cromossômica com a forma transitória do hipotireoidismo congênito. Esta descrição descortina novas hipóteses para a fisiopatologia do hipotireoidismo congênito transitório e também pode contribuir para a definição do fenótipo da translocação não-balanceada t(8;16)(q24.3;q22), nunca descrito anteriormente. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACTGenetic defects resulting in deficiency of thyroid hormone synthesis can be found in about 10% of the patients with permanent congenital hypothyroidism, but the identification of genetic abnormalities in association with the transient form of the disease is extremely rare. We report the case of a boy with transient neonatal hypothyroidism undiagnosed through neonatal screening associated with extrathyroid malformations (ocular hypertelorism, deviated nasal septum, choanal atresia, umbilical hernia, hypospadia, imperforate anus) and mental retardation who carries an unbalanced translocation t(8;16) and whose maternal uncle had a similar phenotype. Chromosomal analysis defined the patient’s karyotype as 46,XY,der(8)t(8;16)(q24.3;q22)mat,16qh+ (male karyotype with derivative chromosome 8 resulting from translocation t(8;16) of maternal origin and polymorphism on the long arm of chromosome 16). Array-CGH with patient’s DNA revealed a ~80 kb terminal deletion on chromosome 8 (8q24.3qter) and a ~21 Mb duplication on chromosome 16 (16q22qter). ZNF252 gene, mapped to the deleted region on patient´s chromosome 8, although still of unknown function, is highly expressed in the thyroid, what may suggest a proeminent role of the gene in that tissue. Patient’s thyroid dysfunction seems to be related to his unbalanced translocation t(8;16), since a balanced translocation observed in his relatives is not associated with thyroid hormone dysfunction. This is the first report on the association of a chromosomal translocation with the transient form of congenital hypothyroidism. This description opens new hypothesis for the physiopathology of transient congenital hypothyroidism, and can also contribute to the definition of the phenotype of the unbalanced translocation t(8;16)(q24.3;q22) that has never been described before