Avaliação clínica, genética e neurorradiológica de pacientes brasileiros com hiperargininemia

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2012.A hiperargininemia (HA) é uma doença metabólica rara, autossômica recessiva e com apresentação clínica que usualmente é diferente dos outros distúrbios do ciclo da ureia, sendo incomum a ocorrência de crises de encefalopatia por hiperamonemia. A doença HA é causada pela deficiência da enzima arginase I, codificada pelo gene ARG1. Trata-se de uma das poucas doenças tratáveis que provocam paraparesia espástica e por isso deve ser uma condição diagnosticada precocemente. Não há estudos publicados sobre HA na população brasileira. Foram avaliados, retrospectivamente, a idade de início da doença, o quadro clínico, as manifestações neurológicas, a progressão dos sinais e os exames bioquímicos laboratoriais de 16 pacientes brasileiros com HA. Nesta série de casos, foram investigados: (1) as mutações no gene ARG1 e a correlação com atividade enzimática residual da arginase em eritrócitos; (2) as alterações de neuroimagem por ressonância magnética do encéfalo e de espectroscopia de prótons; e (3) as anormalidades eletroencefalográficas. A diplegia espástica progressiva foi o principal agravo neurológico, havendo grande variabilidade quanto à idade de início e também a respeito da velocidade de progressão deste sinal. A autorrestrição de proteínas na dieta foi um sinal muito frequente. A ocorrência de epilepsia foi mais frequente neste estudo do que o relatado na literatura e apenas um único paciente não teve grafoelementos patológicos epileptiformes. A urgência urinária foi uma manifestação tardia na evolução da HA e observado em poucos pacientes. Três mutações já conhecidas foram encontradas (p.R21X; p.I11T e p.W122X) e cinco novas mutações foram identificadas (p.G27D; p.G74V; p.T134I; p.R308Q e p.I174fs179). A mutação p.T134I foi a mais frequente, sempre em homozigose, o que pode sugerir um efeito fundador. Os pacientes com a mutação p.R308Q tiveram atividade enzimática residual estatisticamente maior comparando-se ao restante do grupo, mas sem um fenótipo distinto. As anormalidades de neuroimagem foram atrofia cerebral variável e/ou leve atrofia cerebelar. A espectroscopia de prótons pela teve resultado considerado normal. Informações relevantes sobre a história natural e também sobre variabilidade do quadro clínico da HA foram consolidadas neste estudo. As características clínicas que ajudam no diagnóstico diferencial de paralisia cerebral e de paraplegia espástica hereditária foram ressaltadas. Os achados de neuroimagem são inespecíficos e, assim como a espectroscopia, não auxiliam no diagnóstico da HA. O painel de mutações no gene ARG1 que causam a HA foi expandido. Uma evidente correlação genótipo-fenótipo na HA não foi observada. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACTHiperargininemia (HA) is a rare autosomal recessive metabolic disease. The clinical presentation is typically different from the other disorders of the urea cycle, and crises of hyperammonemic encephalopathy are uncommon. HA is caused by a deficiency of the arginase I enzyme, encoded by the ARG1 gene. HA is one of the few treatable diseases leading to spastic paraplegia and must be precociously diagnosed. There are no previous published studies on HA in the Brazilian population. In this study we review the age onset of disease, the clinical picture, the neurological manifestations, the progression of signs, and the biochemical laboratory abnormalities of 16 Brazilian patients with HA. In this series of cases, other features were also investigated: (1) the mutations of ARG1 gene and its correlation with decreased enzyme activity of arginase in red blood cells; (2) the abnormalities of brain magnetic resonance imaging and brain magnetic resonance spectroscopy (MRS) and (3) the abnormalities of electroencephalography (EEG). Progressive spastic diplegia was the main neurological feature presenting great variability regarding age of onset and progression rate of this sign. The self-restriction dietary protein was a very common finding. The occurrence of seizures was more frequent in this study than reported in the literature, and only one patient had no epileptic findings on EEG. Urinary urgency was an occasional manifestation that developed late in the course of few patients with HA. Three known mutations were found (p. R21X, p. I11T and p. W122X) and five novel mutations were identified (p. G27D, p. G74V, p. T134I, p. R308Q and p. I174fs179). The most frequent mutation was the novel p.T134I which was always found in homozygosity, suggesting a founder effect. Patients carrying the p.R308Q mutation had statistically higher residual arginase activity when compared to the other patients, but without a distinct phenotype. The neuroimaging abnormalities were variable degree of cerebral atrophy and/or mild cerebellar atrophy. Brain MRS findings were considered normal. Relevant data about the natural history and the variability of clinical picture of HA were reported. The clinical features that support the differential diagnosis of cerebral palsy and hereditary spastic paraplegia were described. Neuroimaging findings are nonspecific, and similarly to brain MRS, they do not contribute to the diagnosis of HA. The panel of ARG1 mutations that cause HA was expanded. A clear genotype-phenotype correlation was not observed in our series