Resposta ao tratamento com mesilato de Imatinibe nos portadores de Leucemia Mielóide Crônica do Hospital de Base do Distrito Federal

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2011.A leucemia mielóide crônica é doença mieloproliferativa crônica, caracterizada pela presença do cromossomo Filadélfia, que é o resultado da translocação balanceada entre os cromossomos 9 e 22. A conseqüência molecular desta translocação é a formação de um gene híbrido BCR-ABL, que codifica uma proteína quimérica com atividade tirosina quinase, diretamente implicada na patogênese da doença. O mesilato de imatinibe (Glivec®) é um inibidor seletivo dessa enzima. O presente estudo realizou uma análise descritiva, observacional e retrospectiva de pacientes atendidos no ambulatório de Hematologia do Hospital de Base de Brasília, no período compreendido entre maio de 2002 a abril de 2009 e teve como objetivo, avaliar a eficácia do tratamento com mesilato de imatinibe como opção de primeira linha, em portadores de leucemia mielóide crônica em fase crônica, através das respostas hematológica e citogenética, assim como pela avaliação de desfechos de longo prazo, como a sobrevida global e sobrevida livre de progressão para fases mais adiantadas da doença. Cento e cinco pacientes foram elegíveis, sendo que 98 (93,3%) deles, em fase crônica precoce, isto é, menos de um ano entre diagnóstico e início do tratamento. Cinquenta e cinco (70,5%) de 78 pacientes foram classificados como de risco intermediário ou alto risco, de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A taxa de resposta hematológica foi de 96,4% ao longo do estudo. Aos doze meses, as respostas citogenéticas maior e completa foram de 71,7% e 65,9%, respectivamente, enquanto aos 48 meses, de 83,7% e de 80,5%, respectivamente. A resposta molecular maior apresentou taxa crescente de resposta acumulada, chegando a 59,5% aos 48 meses. A sobrevida global foi de 92,1% aos 48 meses, com 89,3% dos pacientes apresentando sobrevida livre de progressão para fases mais avançadas da doença, no mesmo período. A resposta citogenética maior aos 12 meses correlacionou-se, significativamente, com a sobrevida global (p = 0,010) e com a sobrevida livre de progressão (p = 0,032). Não houve diferenças significativas nas taxas de resposta citogenética completa aos 12 meses (p = 0,592), na sobrevida global (p = 0,489) e na sobrevida livre de progressão (p = 0,306), de acordo com o escore prognóstico de Sokal. A dose utilizada foi de 400mg ao dia, em média. A medicação foi bem tolerada, com apenas 2 (1,9%) dos pacientes mostrando toxicidade hematológica graus 3 – 4. A mediana de seguimento foi de 23 meses (variação de 3 a 97 meses). Ao término da avaliação 73 (69,5%) dos pacientes ainda faziam uso do mesilato de imatinibe e 32 (30,5%) tinham descontinuado a medicação, sendo que 18 (17.1%), por resposta insatisfatória. O tratamento de pacientes portadores de Leucemia Mielóide Crônica em fase crônica, com mesilato de imatinibe, proporcionou taxas de respostas inferiores às dos principais estudos clínicos, mas relacionou-se com sobrevida livre de progressão e sobrevida global em significativa proporção de pacientes. Seguimento por tempo mais prolongado será necessário para melhor avaliação dos desfechos de sobrevida, dado o relativo curto período de observação. ______________________________________________________________________________ ABSTRACTChronic myeloid leukemia is a myeloproliferative disorder characterized by Philadelphia chromossome, which is the result of a balanced translocation between chromosomes 9 and 22. The molecular consequence of this translocation is a hybrid BCR-ABL gene, which encodes a chimeric protein with tyrosine kinase activity, directly implicated in the pathogenesis of the disease. Imatinib mesylate (Glivec®) is a selective inhibitor of such protein. This was a descriptive, observational and retrospective analysis of patients in Hospital de Base, Brasília-Brazil, followed from May 2002 to April 2009. The aim was to assess the efficacy of imatinib mesylate as front-line therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, with hematologic and cytogenetic response, as well the long-term outcomes, such overall survival and progression-free survival to later stages of the disease. One hundred and five patients were eligible and 98 (93.3%) were in late chronic-phase, that is, less than one year, from the start of therapy. Fifty-five (70.5%) out of 78 patients were in intermediate or high risk group of Sokal score. The hematologic response rate was 96.4% at any time during the observation period. The cumulative rates of major and complete cytogenetic responses at 12 months were 71.7% and 65.9%, respectively, while at 48 months, they were 83.7% and 80.5%, respectively. Molecular response rate improved slowly and steadily over time, reaching 59.5% at 48 months. The 4-year overall survival and progression free survival rates were 92.1% and 89.3%, respectively. Cytogenetic response by 12 months significantly correlated with overall survival (p = 0.010) and progression-free survival (p = 0,032). There were no significant differences in the rates of complete cytogenetic response at 12 months (p = 0.592), in overall survival (p = 0.489) and in progression free survival (p = 0.306), according to Sokal risk score. The dose of imatinib was 400 mg daily on average and the drug was well tolerated, with only 2 (1.9%) patients showing hematological toxicity grades 3-4. The median follow-up was 23 months (range 3 – 97). At the end of the evaluation 73 (69.5%) of patients were still using imatinib mesylate and 32 (30.5%) had discontinued the medication, eighteen (17.1%) for unsatisfactory response. Treatment with imatinib mesilate as frontline therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia patients, induced lower response rates than published data, but was related to satisfactory rates of survival and event-free survival. Best analysis of long-term outcomes requires extended follow-up, given the short observation period