Untersuchungen zur genetischen Assoziation bei der Progression der geographischen Atrophie, eine Spätform der altersabhängigen Makuladegeneration

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Gesamteinfluss der Genetik auf die Progression der geographischen Atrophie im Zuge der altersabhängigen Makuladegeneration zu messen. Darüber hinaus wurden 52 Genvarianten, welche in einer früheren Studie von Fritsche et al. (2016) mit den Spätformen der Erkrankung in Zusammenhang gebracht wurden, auf ihren Einfluss auf die Wachstumsgeschwindigkeit untersucht. Anhand der in dieser Analyse signifikant mit der Progression assoziierten Varianten und den ihnen zuordenbaren Genloci wurden anschließend Prozesse diskutiert, welche für die Progression der atrophen Form der altersabhängigen Makuladegeneration von Bedeutung sind. Basis der Studie waren die veröffentlichten Datensätze des AREDS-Forschungsteams. Unter den von ihnen veröffentlichten Farbfunduskopieaufnahmen befanden sich 2.697 Bilder von Patienten mit geographischer Atrophie und vollständig sequenziertem Genom, deren Atrophiefläche ausgemessen werden konnte. Hieraus errechnete sich eine für jeden Patienten individuelle Wachstumsrate. Um sich anderer Einflüsse gewahr zu werden, wurden verschiedene Cofaktoren erhoben und in die Analysen mittels GCTA-Software einbezogen. Zu den aus den Aufnahmen ersichtlichen Faktoren zählen die Fokalität und Fleckzahl, Zeichen einer feuchten AMD, Infiltration des Sehnervs, der AMD-Status des zweiten Auges, die Anzahl und Qualität der Aufnahmen und die Fläche der geographischen Atrophie zu Beginn der Untersuchungen. Von AREDS erhobene Daten, die in die Berechnungen miteinbezogen wurden, umfassen Alter und Geschlecht des Patienten, den Drusenstatus und die AREDS-GA-Kategorie. Der Datensatz zur Heritabilitätsberechnung umfasste letztendlich Wachstumsraten, Cofaktoren und Genetik von 349 Patienten zwischen 55 und 81 Jahren, wovon 206 Probanden unter einer geographischen Atrophie in beiden Augen litt und 122 zusätzlich zur atrophischen AMD Zeichen einer Neovaskularisation aufwies. Im Schnitt wuchsen die geographischen Atrophien mit einer Geschwindigkeit von 0,316mm/Jahr (SD = 0,28), wobei insbesondere Patienten mit multifokaler GA (0,372mm/Jahr, P-Wert = 7,17e 06) ein beschleunigtes Wachstum aufwiesen, welches weiterhin signifikant mit der Anzahl Atrophieherde korrelierte (P Wert = 2,94e-07). Auch bei Patienten mit bilateraler GA konnte eine etwas erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit nachgewiesen werden (0,320mm/Jahr, P-Wert = 0,008). Zur Berechnung der Heritabilität kamen die GCTA-Software und das Programm BOLT-REML zur Anwendung. Die Ergebnisse wiesen einen relativ großen Standardfehler auf, dennoch konnte der genetische Anteil an der Progressionsgeschwindigkeit mit Werten um 0,2 (SD = 0,37, P-Wert = 0,29) zumindest andeutungsweise geschätzt werden. Aufgrund des geringen Einflusses der Cofaktoren auf das GA-Wachstum und unter Berücksichtigung des meist höher eingeschätzten genetischen Anteils an der Inzidenz der Erkrankung, wurde die Vermutung aufgestellt, dass der tatsächliche genetische Anteil an der Progression höher liegt als die errechneten 20%. Weiterhin wurden die 52 AMD-assoziierten Genvarianten auf ihren Einfluss auf die Progression der AMD untersucht. Insgesamt drei der 52 getesteten SNPs erreichten einen statistisch signifikanten P-Wert kleiner als 0,05: rs2230199 in der Nähe des Komplementfaktors C3 (P = 0,006, Steigung = 0,233), rs3750846 bei ARMS2/HTRA1 (P = 0,018, Steigung = 0,169) und rs429358 bei APOE (P = 0,031, Steigung = 0,273). Anhand dieser und unter Berücksichtigung weiterer SNPs, welche das Signifikanzniveau von 0,05 nicht erreichten, wurde der umstrittene Verdacht einer Beteiligung des Komplementsystems an der Progression der geographischen Atrophie erhärtet und Anregungen zur weiteren Untersuchung des Einflusses des Fettstoffwechsels gegeben. Der dieser Arbeit zugrundeliegende Datensatz wurde für eine weitere, gepoolte Analyse aus insgesamt vier Einzelstudien verwendet. Diese unter anderem auf den Erkenntnissen der vorliegenden Arbeit basierende Publikation konnte, unter Berücksichtigung von insgesamt 935 Patienten, weitere Einblicke in die Heritabilität der altersabhängigen Makuladegeneration ermöglichen.(siehe Grassmann et al., 2019, doi:10.1001/jamaophthalmol.2019.1318) Letztendlich wurde festgehalten, dass hauptsächlich die geringe Patientenanzahl für den großen Standardfehler der Heritabilitätsberechnungen verantwortlich ist und zukünftige Studien mit einer größeren Stichprobe erforderlich sein werden, um aussagefähigere Ergebnisse zu erhalten. Zudem legt die weiterhin ungeklärte Restvarianz des GA-Wachstums (in der vorliegenden Arbeit 80%) nahe, dass noch zahlreiche unbekannte genetische Einflussgrößen existieren. Um diese zu identifizieren ist ein genomweiter Ansatz nötig, der mittels einer größeren Stichprobe auch seltene Allele einbeziehen kann