Síntese e avaliação citotóxica de nitroderivados planejados a partir do Safrol

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, 2009.Câncer é uma doença causada pelo crescimento desordenado de células que ocorrem em tecidos e órgãos, cujo desenvolvimento de novos agentes mais efetivos e menos tóxicos tem sido alvo de intensos estudos. Nitrocompostos aromáticos são bem conhecidos por serem ativados in situ em espécies radicalares, as quais induzem a formação de espécies reativas de oxigênio, especialmente radicais hidroxila, as quais têm apresentado atividade para linhagens de células com câncer. Descrevemos a síntese de novos nitroderivados planejados a partir do safrol e baseados no metronidazol bem como a avaliação da atividade citotóxica em linhagens células tumorais MDA-MB435 (melanoma), HL60 (leucemia), HCT-8 (cólon) e SF295 (glioblastoma). Os resultados apontam o grupo nitro como farmacofórico, onde espécies hidrofóbicas com logP acima de 1,55 apresentaram melhor perfil citotóxico. 4A (LDT-43), contendo subunidade metilenodioxola, mostrou atividade significante com valores de IC50 em concentração nanomolar para as linhagens: HL60 (10,81), SF295 (7,42), MDAMB-435 (10,48) e HCT-8 (6,68), enquanto 2B (LDT-171) e 4B (LDT-175), contendo subunidade dimetóxibenzeno, apresentaram melhor resultado para a linhagem HL60 com IC50 6,47 e 7,70, respectivamente. __________________________________________________________________________________________ ABSTRACTCancer is a disease caused by disorderly growth of cells that occurs to tissues and organs, where the development of more effective and less toxic drugs have been target of intensive studies. Aromatic nitrocompounds are well known to be activated in situ to radical species, which lead to the generation of reactive oxygen species, especially hydroxyl radicals, that have been showed activity in cancer cells lines. We describe the synthesis of new nitroderivatives designed from safrole and based on metronidazole as well as and their cytotoxic activity evaluation on tumor cells lines MDA-MB435 (melanoma), HL60 (leukemia), HCT-8 (colon) and SF295 (glioblastome). The results pointed out that nitro group as pharmacophoric, where hydrophobic species with logP above 1.55 showed the best cytotoxic profile. 4A (LDT-43), with methylenedioxole moiety, showed significant activity with IC50 values in nanomolar concentrations to the cell lines HL60 (10.81), SF295 (7.42), MDAMB-435 (10.48) e HCT-8 (6.68), while 2B (LDT-171) and 4B (LDT-175), with dimethoxybenzene moiety, showed the best results to the cell line HL60 with IC50 6.47 and 7.70, respectively