Activation of Innate Immune Responses by Toll-Like Receptors and Influenza Viruses

Influenssavirukset aiheuttavat vuosittaisia epidemioita ja ajoittain ilmaantuvia pandemioita. Influenssavirusinfektio saa aikaan hengitystietulehduksen, joka voi johtaa vakavaan tautiin perussairailla, immuunipuutteisilla tai iäkkäillä henkilöillä. Ihmisen immuunipuolustuksen tehokas aktivoituminen virusinfektiossa johtaa yleensä taudin paranemiseen. Elimistön immuunipuolustus voidaan jakaa synnynnäiseen eli luontaiseen sekä hankittuun eli adaptiiviseen immuniteettiin. Luontainen immuniteetti käynnistyy nopeasti heti taudinaiheuttajan havaitsemisen jälkeen, kun taas adaptiivisen vasta-aine- ja soluvälitteisen imuniteetin käynnistyminen tapahtuu hitaammin. Hengitysteiden epiteelisolut ja luontaisen immuniteetin solut, kuten makrofagit ja dendriittisolut, tunnistavat mikrobirakenteita reseptoreillaan. Tunnistus johtaa solunsisäisten viestintäketjujen käynnistymiseen, luontaisen immuniteetin geenien luennan aktivoitumiseen ja solujen viestiaineiden, sytokiinien tuottoon. Sytokiinit ohjaavat immuunipuolustuksen toimintaa monin tavoin; influenssainfektiossa tärkeitä sytokiinejä ovat interferonit, jotka saavat aikaan useiden virusta rajoittavien proteiinien tuotannon. Toisaalta influenssavirus kykenee monin tavoin estämään elimistön immuunipuolustuksen käynnistymistä ja toimintaa. Tässä työssä tutkittiin influenssavirusinfektion aikaansaamia interferonivasteita ihmisen immuunisolumallissa. Näytimme, että influenssa B-virus laukaisee hyvin nopean interferonivasteen, mikä tapahtuu selvästi influenssa A-viruksen aktivoimaa vastetta aikaisemmin. Ihmisen makrofageissa tämä aktivaatio tapahtuu jo ennen kuin influenssa B-virus alkaa monistua. Osoitimme solunsisäisen, viruksen RNA molekyylejä tunnistavan RIG-I-reseptorin olevan tärkeä aikaisen interferonivasteen käynnistymiselle. Toisessa työssä vertasimme interferonivasteita pandeemisen H1N1-alatyypin influenssa A-viruksen ja kausi-influenssavirusten kesken. Tutkimus osoitti, että pandeeminen virus laukaisi heikon sytokiinivasteen ihmisen immuunisoluissa, mutta solujen esikäsittely interferoneilla esti pandeemisen viruksen monistumista tehokkaasti. Soluilla on useita erilaisia reseptoreita, jotka voivat tunnistaa eri mikrobirakenteita infektion aikana. Yksi tämän työn tavoitteista oli tutkia Tollin kaltaisten reseptoreiden (TLR) yhteistoimintaa ihmisen valkosolumalleilla. Tuloksemme vahvistivat muiden tutkijoiden aiemmat havainnot siitä, että solujen stimulointi TLR3 tai TLR4 reseptorin välityksellä samanaikaisesti TLR7/8 reseptorin kanssa saa aikaan voimakkaan interleukiini 12 ja interferoni 1 tuotannon. Synergian mekanismia selvitettäessä havaittiin, että useiden eri transkriptiotekijöiden ja solunsisäisten viestintäketjujen samanaikainen aktivaatio selitti voimakasta sytokiinituotantoa soluissa. Havaitsimme myös, että TLR3:n välityksellä tapahtunut interferonituotanto lisäsi TLR7:n ja TLR7-välitteisen viestintäketjun proteiinien tuotantoa, mikä voi osaltaan edesauttaa viestintäketjujen aktivaatiota ja voimistaa sytokiinituotantoa mikrobi-infektion tai TLR-stimulaation aikana. Tämä väitöskirjatyö tarkastelee isäntäsolun ja taudinaiheuttajan välisiä vuorovaikutussuhteita ja valottaa synergistisen sytokiinituotannon mekanismeja ihmisen immuunisoluissa. Lisäksi tutkimus kuvaa influenssa B-virusinfektion aikaisia vaiheita ja pandeemisen H1N1 influenssa A-viruksen laukaisemia sytokiinivasteita. Tämän työn tarkoituksena on ollut osaltaan lisätä ihmisen luontaisen immuniteetin aktivoitumisen yksityiskohtaista tuntemusta, mikä on edellytys turvallisten ja tehokkaiden rokotteiden ja viruslääkkeiden kehittämiselle