Etude des fonctions métaboliques de l’oncoprotéine MDM2 : vers de nouveaux traitements thérapeutiques pour le Liposarcome

Well-differentiated and de-differentiated liposarcomas (LPS) are characterized by a systematic amplification of the MDM2 oncogene that encodes a key negative regulator of the p53 pathway. The molecular mechanisms underlying MDM2 overexpression, but sparing wild-type p53, in LPS remain poorly understood. Here, we show that the p53-independent metabolic functions of chromatin-bound MDM2 are exacerbated in LPS and mediate an addiction to serine metabolism that sustains nucleotide synthesis and tumor growth. Treatment of LPS cells with Nutlin-3A, a pharmacological inhibitor of the MDM2-p53 interaction, stabilized p53 but unexpectedly enhanced MDM2-mediated control of serine metabolism by increasing its recruitment to chromatin, likely explaining the poor clinical efficacy of this class of MDM2 inhibitors. In contrast, genetic or pharmacological inhibition of chromatin-bound MDM2 by SP141, a distinct MDM2 inhibitor triggering its degradation, or interfering with de novo serine synthesis, impaired LPS growth both in vitro and in clinically-relevant Patient-Derived Xenograft models. Our data indicate that targeting MDM2 functions in serine metabolism represents an efficient therapeutic strategy for LPS.Les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés (LPS) se caractérisent par une amplification systématique de l'oncogène MDM2 qui code pour un régulateur négatif clé de la voie p53. Les mécanismes moléculaires aboutissants à la surexpression de MDM2, tout en concevant p53 de type sauvage dans les LPS, restent mal compris. Ici nous montrons que les fonctions métaboliques de MDM2 associées à la chromatine et indépendantes de p53, sont exacerbées dans les LPS et entraînent une dépendance vis à vis du métabolisme de la sérine, favorisant la synthèse des nucléotides et la croissance tumorale. Le traitement des cellules de LPS avec la Nutlin-3A, un inhibiteur pharmacologique de l'interaction MDM2-p53, stabilise p53 mais améliore de manière inattendue le contrôle du métabolisme de la sérine par le biais de MDM2 en augmentant son recrutement à la chromatine, ce qui explique probablement la faible efficacité clinique de cette classe d'inhibiteurs de MDM2. En revanche, l'inhibition génétique ou pharmacologique de MDM2 par le SP141, un inhibiteur de MDM2 induisant sa dégradation ou interférant avec la synthèse de sérine de novo, nui à la croissance des LPS tant in vitro que dans des modèles de xénogreffe dérivés de patient, plus pertinents sur le plan clinique. Nos données indiquent que le ciblage des fonctions de MDM2 dans le métabolisme de la sérine, représente une stratégie thérapeutique efficace pour les LPS