Manifestations cardiaques des maladies héréditaires du métabolisme cellulaire de la vitamine B12 : étude sur deux modéles murins d’invalidation des génes Mtr et MMACHC

Heart failure is one of the most common causes of morbidity and mortality in Western countries and its incidence is increasing in developing countries. Deficiency in folates and vitamin B12 (cobalamin) during gestation and lactation causes a fetal programming effect with metabolic cardiomyopathy related to decreased synthesis of methionine and impaired remethylation (RM) of homocysteine. Inborn errors of cobalamin metabolism, including CblG caused by mutations of MTR gene, which encodes methionine synthase (that catalyzes vitamin B12 dependent remethylation of homocysteine to methionine), and CblC caused by mutations of MMACHC gene cause cardiometabolic decompensation in infants. However, cardiac consequences and mechanisms underlying this process in adults are unknown. The aim of this Ph.D. project was to investigate the cardiac functional, metabolic and molecular consequences of the inhibition of methionine synthesis in transgenic mouse model of constitutive cardiac specific invalidation of Mtr gene and systemic invalidation of MMACHC gene. We found that the selective Mtr invalidation in the heart produces cardiomyopathy with heart failure, myocardium hypertrophy and systolic dysfunction in young adult mice. At the tissue and molecular levels, the observed cardiomyopathy was related to impaired energy metabolism with disruption of fatty acid oxidation and oxidative phosphorylation, cellular stress and cardiac remodeling with fibrosis. Impaired energy metabolism was linked to decreased expression of Sirt3. The mislocalization and nuclear sequestration of hnRNPA1 could explain part of the expression changes of genes and proteins. These findings suggest a further need to evaluate whether CblG could be a new genetic cause of primary heart failure in adult patients.L'insuffisance cardiaque est l'une des causes les plus courantes de morbidité et de mortalité dans les pays occidentaux et son incidence augmente dans les pays en développement. Une carence en folates et en vitamine B12 (cobalamine) au cours de la gestation et de l'allaitement entraîne un effet de programmation fœtale avec une cardiomyopathie métabolique liée à une diminution de la synthèse de méthionine et à une altération de la réméthylation de l'homocystéine. Les défauts génétiques du métabolisme de la cobalamine, y compris la CblG causée par des mutations du gène MTR, qui code pour la méthionine synthase (qui catalyse la reméthylation de l'homocystéine dépendante de la vitamine B12 en méthionine), et CblC causée par des mutations du gène MMACHC provoquent une décompensation cardiométabolique chez les nourrissons. Cependant, les conséquences cardiaques et les mécanismes sous-jacents à ce processus chez l'adulte sont inconnus. Le but de ce projet de doctorat consistait à étudier les conséquences fonctionnelles, métaboliques et moléculaires cardiaques de l'inhibition de la synthèse de la méthionine dans un modèle murin transgénique d'invalidation constitutive du gène Mtr par spécificité cardiaque et invalidation systémique du gène MMACHC. Nous avons constaté que l'invalidation sélective de Mtr dans le cœur produisait une cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque, une hypertrophie du myocarde et un dysfonctionnement systolique chez les jeunes souris adultes. Au niveau tissulaire et moléculaire, la cardiomyopathie observée était liée à une altération du métabolisme énergétique avec perturbation de l'oxydation des acides gras et de la phosphorylation oxydative, au stress cellulaire et au remodelage cardiaque avec fibrose. Un métabolisme énergétique altéré, il était lié à une diminution de l'expression de Sirt3. La mauvaise localisation et la séquestration nucléaire de hnRNPA1 pourraient expliquer une partie des modifications de l'expression des gènes et des protéines. Ces résultats suggèrent un mécanisme de cardiomyopathie chez jeunes adultes CblG