Un modèle murin de pseudohypoaldostéronisme de type II permet l’identification d’un nouveau mécanisme d’acidose tubulaire rénale

Pseudohypoaldosteronism type II (PHAII) is a rare monogenic disease characterized by the association of hyperkalemia, hyperchloremic metabolic acidosis and hypertension. It is produced by mutations in the WNK1, WNK4, KLHL3 or CUL3 genes. The clinical manifestations of PHAII are due to an increased activity of the thiazide-sensitive Na+-Cl- cotransporter NCC, expressed in the distal convoluted tubule. However, the increased NCC activity do not fully explain the physiopathology of PHAII, giving evidence that other renal transport systems are altered in this disease. It has been reported that WNK4 is expressed not only in the DCT cells but also in -intercalated cells of the cortical collecting duct. These cells exchange intracellular HCO3- for external Cl- through pendrin, and therefore, account for renal base excretion. They can also mediate electroneutral thiazide-sensitive NaCl absorption when pendrin-dependent apical Cl- influx is coupled to apical Na+ influx by the Na+-driven Cl-/HCO3- exchanger NDCBE. Taking advantage of a mouse model (TgWNK4PHAII) carrying a WNK4 missense mutation (Q562E) identified in PHAII patients, the purpose of this study was to determine whether the electroneutral Na+-Cl- absorption through pendrin/NDCBE is involved in the pathogenesis of this disease. Our results show that renal pendrin activity is markedly increased in TgWNK4PHAII mice, leading to an increase in thiazide-sensitive NaCl absorption by the collecting duct and contributing to metabolic acidosis. Thus, pendrin genetic ablation in TgWNK4PHAII mice corrects the metabolic acidosis and also the hyperkalemia characteristic of PHAII.Le pseudohypoaldostéronisme de type II (PHAII) est une maladie monogénique rare, principalement caractérisée par une hyperkaliémie, une acidose métabolique hyperchlorémique et une hypertension. Ces manifestations cliniques sont dûes à des mutations sur les gènes WNK1, WNK4, KLHL3 ou CUL3 entraînant une augmentation de l’activité du cotransporteur Na+-Cl- sensible au thiazide (NCC) exprimé dans le tubule contourné distal. Plusieurs groupes ont essayé de déterminer la corrélation entre les mutations causant un PHAII et une augmentation de l’activité de NCC. Aucune des études n’a cependant pu expliquer complètement la pathophysiologie de cette maladie, suggérant alors l’existence et l’altération d’autres mécanismes impliqués dans le transport rénal. A l’aide d’un modèle murin (TgWNK4PHAII) portant une mutation non-sense (Q562E) sur le gène WNK4 préalablement identifiée chez des patients atteints de PHAII, le but de cette étude était alors d’identifier une potentielle implication de la réabsorption électroneutre de NaCl à travers le système pendrine/NDCBE dans la pathogénèse du PHAII. Nos résultats démontrent que l’activité de la pendrine est nettement augmentée dans le rein des souris TgWNK4PHAII en comparaison des souris sauvages. Cette suractivité conduit à une augmentation de la réabsorption de NaCl sensible au thiazide dans le tubule collecteur et contribue ainsi à une acidose métabolique. L’invalidation du gène codant pour la pendrine chez les souris TgWNK4PHAII permet donc de corriger l’acidose métabolique et l’hyperkaliémie caractéristiques du PHAII