Effect of hormone disruptors on birth outcomes and child's anogenital distance

Introduction: Persistent Organic Pollutants (POPs) include a wide range of synthetic chemical substances that are ubiquitous in the environment and are identified as endocrine disrupting chemicals (EDCs) which can alter the function of endocrine systems in humans and animals. Exposure to such chemicals during critical developmental phases, such as in utero has been associated with adverse reproductive and child health outcomes. Aims: The main aim of this thesis was to evaluate the effect of in utero exposure to hormone disruptors on birth outcomes and anogenital distance of the child in five European population-based cohort studies in Greece, Spain, England, Denmark and Norway. Methods: We measured dioxin-like activity in maternal and cord blood plasma samples collected at delivery using the Dioxin-Responsive Chemically Activated LUciferase eXpression (DR CALUX®) bioassay. Concentrations of several PCBs and other organochlorine compounds (dichlorodiphenyl dichloroethene [DDE], dichlorodiphenyl trichloroethane [DDT] and hexachlorobenzene [HCB]), were determined in 1st trimester maternal serum by triple quadrupole mass spectrometry. Information on birth outcomes was retrieved from medical records. Anogenital distances were measured in newborn and young girls. Results: Plasma dioxin-like activity was higher in maternal than in cord blood samples. Newborns in the highest tertile of exposure had a reduction of approximately half a week in their gestational age as compared with those in the lowest tertile. This association was stronger in boys than in girls, although the statistical evidence for interaction was weak. Birth weight was negatively associated with increasing levels of HCB and PCBs. Adjustment for maternal gestational weight gain explained only to a small extent the association between POP levels and birth weight. Furthermore, in a stratified analysis, the association between POPs and birth weight was only observed in women with inadequate or excessive gestational weight gain. Anogenital distances were sexually dimorphic, being longer in males than females. Plasma dioxin-like activity was negatively associated with AGD (anogenital distance: anus to upper penis), in male newborns. Negative but smaller and nonsignificant associations were observed for AGD in young boys. No associations were found in girls. Negative but not statistically significant associations were observed for AGD and HCB, DDE and total PCBs in young boys. In young girls, anoclitoral (ACD: anus to clitoris) and anofourchetal distance (AFD: anus to fourchette) were positively associated with all POPs. Conclusions: Results from these international general population studies suggest an association between low-level prenatal exposure to POPs and impaired fetal growth. Moreover, our results suggest that male infants may be susceptible to endocrine-disrupting effects of dioxins while associations with other POPs remain unclear.Introducció: Els contaminants orgànics persistents (COPs) inclouen una àmplia gamma de substàncies químiques sintètiques que són omnipresents en el medi ambient i són identificats com pertorbadors endocrins (EDC) que poden alterar la funció dels sistemes endocrins en els éssers humans i els animals. L'exposició a aquests productes químics durant fases crítiques de desenvolupament, com a l'úter, s'ha associat amb efectes adversos en la salut reproductiva i infantil. Objectius: L'objectiu principal d'aquesta tesi és avaluar l'efecte de l'exposició a l'úter als disruptors hormonals sobre el pes en néixer, l’edat gestacional i la distància anogenital dels nens en cinc estudis europeus de cohorts de base poblacional a Grècia, Espanya, Anglaterra, Dinamarca i Noruega . Mètodes: Es va mesurar l'activitat de tipus de dioxines (dioxin-like activity) en mostres de plasma de la sang materna i del cordó recollits en el part mitjançant el bioassaig Dioxin-Responsive Chemically Activated LUciferase eXpression (DR CALUX®). Les concentracions de diversos PCBs i altres compostos organoclorats (dicloroeteno diclorodifenil [DDE], diclorodifenil tricloroetà [DDT] i hexaclorobenzè [HCB]), es van determinar en sèrum matern del primer trimestre amb espectrometria de masses. La informació sobre els parts va ser recuperada dels registres mèdics. Les distàncies anogenitals es van mesurar en nadons i nens joves . Resultats: L'activitat de tipus de dioxines en plasma va ser més alta en les mares que en les mostres de sang de cordó. Els nounats al tercil més alt d'exposició van tenir una reducció d’aproximadament la meitat d'una setmana a l'edat gestacional, en comparació als del tercil inferior. Aquesta associació va ser més forta en els nens que en les nenes, encara que l'evidència estadística per a la interacció era feble. El pes en néixer es va associar negativament amb l'augment dels nivells de HCB i PCB. Ajustant per l'augment de pes matern gestacional explicava només una petita part de l'associació entre els nivells de COPs i el pes en néixer. A més, en una anàlisi estratificada, l'associació entre els contaminants orgànics persistents i el pes en néixer es va observar només en dones amb augment de pes gestacional inadequat o amb augment excessiu. Les distàncies anogenitals eren dimòrfiques, sent majors en els nens que en les nenes. L’activitat en plasma de tipus de dioxines es va associar negativament amb l'AGD (distància anogenital: anus al límit superior del penis) en els nadons mascles. Es van observar associacions negatives però més petites i no significatives per a l’AGD en els nens joves. No es van trobar associacions en les nenes. Es van observar associacions negatives, però no estadísticament significatives per a l’AGD i HCB, DDE i PCBs totals en els nens joves. En les nenes joves, les distàncies ACD (anus fins el clítoris) i AFD (anus a fourchette-llavis menors) es va associar positivament amb tots els COP. Conclusions: Els resultats d'aquests estudis internacionals de població general suggereixen una associació entre l'exposició prenatal de baix nivell als contaminants orgànics persistents i retard del creixement fetal. D'altra banda, els nostres resultats suggereixen que els nens mascles poden ser susceptibles als efectes d'alteració endocrina de dioxines mentre que les associacions amb altres COP són menys evidents.Programa de doctorat en Biomedicin