Evaluación de la eficacia de medicamentos empleados en el tratamiento de la dependencia de cocaína: Revisión sistemática y metaanálisis de los fármacos antiepilépticos y antipsicóticos

Según el Informe Mundial sobre las Drogas 2013 de la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC), a nivel mundial, la cocaína es la segunda sustancia psicoactiva ilegal más utilizada después del cannabis. A día de hoy, ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la adicción a cocaína. La presente tesis doctoral evalúa la eficacia de dos grupos farmacológicos, antiepilépticos y antipsicóticos, en el tratamiento de la dependencia a cocaína. La hipótesis de trabajo para los fármacos antiepilépticos relaciona el incremento de la actividad GABAérgica y la reducción de la excitabilidad neuronal con un mejor control de impulsos que puede ser beneficioso para el tratamiento de la adicción mientras que la hipótesis para los fármacos antipsicóticos es que antagonistas dopaminérgicos pueden ayudar a contrarrestar los efectos del aumento de liberación de dopamina a consecuencia del consumo de cocaína. El estudio de ambos grupos farmacológicos se basó en una revisión sistemática de la literatura para seleccionar los ensayos clínicos aleatorios y doble ciego que comparan la eficacia de fármacos antiepiléptico o antipsicótico con placebo y posterior agregación de resultados por medio de metaanálisis. En el caso de los fármacos antiepilépticos, el metaanálisis incluyó 15 ensayos clínicos, con un total de 7 antiepilépticos distintos, evaluaron 1236 pacientes y las pérdidas de seguimiento fueron del 50%. Se evaluaron 2 medidas de eficacia, retención al tratamiento y consumo de cocaína medido mediante urinoanálisis. En el caso de los fármacos antipsicóticos, el metaanálisis incluyó 12 ensayos clínicos, con un total de 5 antipsicóticos distintos, evaluaron 681 pacientes y las pérdidas de seguimiento fueron del 48%. Se evaluaron 5 medidas de eficacia, retención al tratamiento, consumo de cocaína medido mediante urinoanálisis, consumo declarado de cocaína, deseo de consumir cocaína y la severidad de la adicción medida a través del índice ASI (Addiction Severity Index). El metaanálisis de fármacos antiepilépticos no demostró la eficacia de los mismos en la retención al tratamiento (RR=0.99; 95%IC=0.90-1.11) ni en la reducción del consumo de cocaína (RR=0.95; 95%IC=0.85-1.06), excepto en el caso de topiramato en la reducción del consumo (RR=0.6; 95%IC=0.40-0.93). La capacidad adicional del topiramato como antagonista de receptores glutamatérgicos AMPA y Kainato, permite establecer la hipótesis de que las recaídas en el consumo de cocaína podría ser evitadas por medio de la atenuación de los impulsos glutamatérgicos que se originan como respuesta a señales en el entorno que el adicto asocia con la toma de droga. El metaanálisis de fármacos antipsicóticos tampoco demostró la eficacia de los mismos ni en la retención al tratamiento (RR=0.91; 95%IC=0.82-1.02) ni en la reducción del consumo (diferencia de medias=0.01; 95%IC=-0.12–0.13), excepto en el caso de la risperidona, la cual aumentó levemente aunque de forma significativa la retención al tratamiento (RR=0.87; 95%IC=0.79–0.97). De manera interesante, los fármacos antipsicóticos mostraron ser significativamente menos eficaces que placebo en la reducción del deseo de consumir, lo cual permite establecer la hipótesis de que el antagonismo de receptores dopaminérgicos D2 puede aumentar los deseos de consumir cocaína. Dicho riesgo debería ser tenido en cuenta al administrar tratamientos antipsicóticos a pacientes con adicciones. Los problemas asociados con el antagonismo de receptores dopaminérgicos D2 en la terapia de la adicción (depresión, anhedonia, etc) podrían ser atenuados por medio de la inhibición del receptor serotonérgico 5-HT2A.According to the World Drug Report 2013 of the United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC), cocaine is the second most commonly used illegal psychoactive substance after cannabis in the world. At present, no treatment has been shown to be effective in treating cocaine addiction. This thesis evaluates the effectiveness of two different groups of drugs, anticonvulsants and antipsychotics, in the treatment of cocaine dependence. The working hypothesis relates antiepileptic drugs with an increased GABAergic activity and reduction of neuronal excitability with a better control of impulsivity which can be beneficial for the treatment of addiction. The hypothesis for antipsychotic drugs is that dopamine antagonists can help offset the effects of the increased dopamine release as a result of cocaine use. The study of both groups was based on a systematic literature review to select randomized, double-blind clinical trial comparing the efficacy of antiepileptic and antipsychotic drugs with placebo and subsequent aggregation of results through meta-analysis. In the case of antiepileptic drugs, the meta-analysis included 15 clinical trials with a total of 7 different anticonvulsant drugs, 1236 patients were evaluated and loss to follow up was 50%. Two measures of effectiveness, treatment retention and cocaine consumption by measured by urinalysis, were evaluated. In the case of antipsychotic drugs, the meta-analysis included 12 clinical trials with a total of 5 different antipsychotics, 681 patients were evaluated and loss to follow up was 48%. Five measures of effectiveness, retention in treatment, cocaine consumption measured by urinalysis, reported cocaine consumption, craving for cocaine and addiction severity as measured by the ASI scale (Addiction Severity Index) were assessed. The meta-analysis of antiepileptic drugs did demonstrate their effectiveness neither in treatment retention (RR=0.99; 95%CI=0.90-1.11) nor in reducing cocaine consumption (RR=0.95; 95%CI=0.85-1.06), except for the case of topiramate in reducing consumption (RR=0.6; 95%CI=0.40-0.93). The additional capacity of topiramate as an antagonist of AMPA and kainate glutamate receptors, allows to build the hypothesis that relapse to cocaine use could be avoided by attenuating glutamatergic impulses that originate in response to cues in the environment that the addicted person associates with taking drugs. The meta-analysis of antipsychotic drugs did demonstrate the effectiveness of this class of drugs neither in treatment retention (RR=0.91; 95%CI =0.82-1.02) nor in reducing cocaine consumption (mean difference=0.01; 95%CI =-0.12–0.13), except in the case of rispedirone, which increased slightly but significantly treatment retention (RR=0.87; 95%CI=0.79–0.97). Interestingly, antipsychotic drugs were shown to be significantly less effective than placebo in reducing the desire to consume which allows to hypothesise that antagonism of dopamine D2 receptors may increase the craving for cocaine. This risk should be taken in consideration when administering antipsychotic treatments to patients with addictions. The problems associated with antagonism of D2 dopamine receptors in addiction therapy (depression, anhedonia, etc) could be attenuated by inhibition of the 5-HT2A serotonergic receptor