Role of the transcriptional coactivator Crtc1 on hippocampal-dependent associative memory Papel del coactivadortranscripcional Crtc1 en la memoria asociativa dependiente de hipocampo

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo y la principal causa de demencia en la vejez. El deterioro cognitivo en la EA se correlaciona con la disfunción sináptica y la pérdida de neuronas. Además de los síntomas clásicos de deterioro de la memoria episódica, los pacientes con demencia desarrollan déficits en el procesamiento de la memoria asociativa emocional y el condicionamiento del miedo. La vía de señalización de la proteina de unión al elemento de respuesta a cAMP (CREB) regula programas de expresión génica implicados en la plasticidad sináptica y la memoria. Evidencias recientes sugieren que la desregulación de vía de señalización de CREB mediada por cAMP/Ca2+ afecta negativamente a la plasticidad sináptica en el hipocampo, la memoria y la pérdida de sinapsis en modelos experimentales de Alzheimer. En esta tesis doctoral, se investigó el papel específico del coactivador transcripcional CREB regulated transcription coactivator (CRTC1) en la memoria asociativa en condiciones fisiológicas y patológicas. El condicionamiento contextual induce la rápida translocación de CRTC1 desde el citosol al núcleo en neuronas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo del ratón adulto. La translocación nuclear de CRTC1 está asociada con la desfosforilación de CRTC1 en la Serina 151, mientras que la fosforilación de CREB es independiente de la asociación contexto-shock. La desfosforilación de CRTC1 en Ser151 se induce específicamente en el hipocampo por el contexto condicionado pero no por la exposición al contexto o el shock. Además, el condicionamiento contextual, pero no la exposición al contexto o el shock induce la expresión de genes dependientes de CREB/CRTC1. En particular, la reducción de la translocación nuclear de CRTC1 y la transcripción de genes dependiente de CRTC1 está asociada a los déficits de memoria contextual a largo plazo en un modelo murino de neurodegeneración knockout de los genes de la presenilina 1 y 2 (PS cDKO). Además, la expresión mediante virus adeno-asociados de CRTC1 en el hipocampo revierte los déficits en la transcripción de genes dependientes de CRTC1 y los déficit de memoria asociativa. Por último, el análisis de hipocampos humanos post mortem muestra una disminución de los niveles de CRTC1 en estadios patológicos intermedios de Alzheimer Braak III/IV. Estos resultados revelan un papel crítico de la translocación nuclear de CRTC1 en la transcripción de genes implicados en la codificación de la memoria contextual en condiciones fisiológicas y de neurodegeneración.Alzheimer´s disease (AD) is an age-dependent neurodegenerative disorder and the main cause of dementia in the elderly. Cognitive decline in AD correlates with synaptic dysfunction and neuron loss. Besides the classical episodic memory impairment symptoms, dementia patients develop deficits in encoding and retrieval of emotional associative memory and fear conditioning. The cAMP-response element binding protein (CREB) signaling pathway regulates gene expression programs mediating synaptic plasticity and memory. Recent evidences suggest that deregulation of cAMP/Ca2+-mediated CREB signaling negatively affect hippocampal synaptic plasticity, memory and synapse loss in AD models. In this doctoral thesis, we investigated the specific role of the CREB transcriptional coactivator Crtc1 in associative memory in physiological and pathological conditions. By using fear conditioning, we found that context conditioning induces rapid translocation of Crtc1 from the cytosol to the nucleus of neurons in the CA1 and CA3 regions of the adult mouse hippocampus. Crtc1 nuclear translocation is associated with Crtc1 dephosphorylation, whereas Creb phosphorylation is induced independently of a paired unconditioned stimulus. Interestingly, Crtc1 dephosphorylation is induced specifically in the hippocampus by context conditioning but not by context encoding or shock stimuli. Contextual conditioning but not context encoding or shock up regulates gene expression levels in a Crtc1-dependent manner. Notably, reduced Crtc1 nuclear translocation and Crtc1-dependent transcription is associated with long-term contextual memory impairments in a mouse model of neurodegeneration lacking the presenilin genes (PS cDKO). In addition, adeno-associated viral-Crtc1 gene transfer in the hippocampus reverses hippocampal Crtc1-dependent transcription changes and associative memory deficits. Finally, post mortem analysis shows that CRTC1 levels are reduced in human hippocampus at intermediate Braak III/IV pathological stages. These findings reveal a critical role of Crtc1 nuclear translocation and transcriptional function in contextual memory encoding in physiological and neurodegenerative conditions