Untersuchung der Promotormethylierung von RASAL1 und PRKACB und deren Korrelation mit histo- und molekularpathologischen Parametern

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die potentielle Eignung der molekularen Marker PRKACB und RASAL1 als prognostische bzw. prädiktive Marker bei kolorektalen Karzinomen untersucht. Es wurden retrospektiv klinische Daten gesammelt, um den Zusammenhang zwischen dem Gesamtüberleben und epigenetischen Veränderungen der genannten Marker zu prüfen. Die Analyse der Promotormethylierung von PRKACB und RASAL1 erfolgte mittels methylierungsspezifischer PCR in 156 bzw. 207 kolorektalen Tumoren. Zudem wurde der CIMP-Status anhand der Promotormethylierung von fünf Parametern (SOCS1, RUNX3, p16, IGF2 und NEUROG1) bestimmt. Die Promotorhypermethylierung von PRKACB korreliert signifikant mit CIMP. Nicht methylierte Fälle zeigen ein signifikant längeres Gesamtüberleben, wenn sie adjuvant mit 5-FU behandelt wurden, wohingegen methylierte Fälle diesbezüglich nur einen Trend aufweisen. RASAL1 wird als alternativer Aktivator des RAS-RAF-MAP-Kinase-Pathways diskutiert. In dieser Arbeit wurde die Promotormethylierung von RASAL1 erstmals an einem repräsentativen Kollektiv kolorektaler Tumoren untersucht. 6 von 207 Tumoren zeigten eine Hypermethylierung der Promotorregion. Interessanterweise schließen sich im untersuchten Kollektiv die Hypermethylierung des RASAL1-Promotors und eine Mutation von K-RAS gegenseitig aus. Dieser Zusammenhang ist statistisch signifikant. Darüberhinaus wiesen alle RASAL1-methylierten Fälle eine erniedrigte RASAL1-Expression auf mRNA-Ebene im Tumorgewebe, verglichen mit dem Normalgewebe, auf. Es zeigte sich kein signifikanter Zusammenhang mit CIMP. Weitere Studien sind notwendig, um die potentielle Rolle von RASAL1 als prädiktiver Marker für Anti-EGFR-gerichtete Therapie zu prüfen