Action mechanism of a tricyclic antidepressant drug in a murine model of neuropathic pain

La douleur neuropathique est la conséquence d’une lésion ou d’une maladie du système somatosensoriel. Souvent réfractaire aux traitements antalgiques usuels, les recommandations cliniques mentionnent des antidépresseurs tricycliques, parmi les premières lignes de traitement de ce type de douleur. L’objectif de ce travail est d’étudier le mécanisme d’action des antidépresseurs dans le traitement de la douleur neuropathique. La douleur neuropathique est induite par la pose d’un manchon de polyéthylène autour de la branche principale du nerf sciatique chez la souris, ce qui entraîne une allodynie mécanique ipsilatérale et persistante. Dans ce modèle, un traitement prolongé par un antidépresseur supprime l’allodynie mécanique par un mécanisme recrutant les récepteurs β2-adrénergiques (β2-AR). D’une part, en réalisant des lésions noradrénergiques périphériques et/ou centrales, nous montrons que le site d’action des antidépresseurs est périphérique, principalement dans les ganglions rachidiens où les β2-AR sont détectés sur des cellules non neuronales. De plus, l’étude des modifications d’expression génique et protéique dans le ganglion rachidien révèle que l’augmentation de l’expression du TNF-α associée à la neuropathie est corrigée avec un traitement par un antidépresseur. D’autre part, en utilisant des lignées de souris déficientes pour les récepteurs opioïdes, nous avons mis en évidence que les récepteurs delta-opioïdes sont les seuls représentants de la composante opioïdergique indispensable à l’effet antiallodynique d’un antidépresseur ou d’un β2-mimétique. En conclusion, ces résultats suggèrent que l’effet antiallodynique des antidépresseurs, en traitement prolongé sur une neuropathie périphérique installée, se localise en périphérie recrutant les β2-AR des cellules non neuronales du ganglion rachidien. Cet effet mettrait en jeu des régulations d’expression génique et protéique du TNF-α ainsi que le récepteur delta-opioïdes.Neuropathic pain is defined as a chronic pain resulting from a direct consequence of a lesion or disease affecting the somatosensory system. It is generally a chronic condition that is resistant to over-the counter analgesics. However, tricyclic antidepressant drugs, which act by blocking monoamines uptake sites, are clinically recommended as first-line drugs for chronic treatment of neuropathic pain. The aim of this study is to determine the action mechanism of tricyclic antidepressant drugs against neuropathic pain. Neuropathic pain is induced by implanting a polyethylene cuff around the main branch of the right sciatic nerve. This provokes a mechanical ipsilateral and persistent allodynia. As in clinic, a chronic treatment, but not acute, by an antidepressant suppresses the mechanical allodynia in this animal model. It has been shown that this antiallodynic effect of the TCA treatment acts through the indirect stimulation of the β2-adrenergic receptors (β2-AR). On the one hand, peripheral and\or central noradrenergic lesions allowed us to show that the site of action of antidepressants is peripheral, mainly in dorsal root ganglia. Moreover, β2-AR was detected on non-neuronal cells by combining techniques of single cell PCR and calcium imaging. The study of genes and proteins modifications of expression in dorsal root ganglia revealed that the increase of TNF-α expression, associated with the neuropathy, was counteracted with a chronic treatment by an antidepressant drug. On the other hand, by using lines of deficient mice for opioid receptors, we show that delta opioid receptors are the only necessary opioid element implicated in the antiallodynic effect of an antidepressant or a β2-mimetic treatment. In conclusion, these results suggest that antidepressants show their antiallodynic effect by the β2-AR of non neuronal cells of dorsal root ganglia. This effect may involve the regulations of gene and protein expression TNF-α as well as the delta opioid receptors