Parabrachio-amygdaloïd pathway : implication of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in morphine response.

La partie centrale de l’amygdale étendue (AEc) est associée à la modulation des états émotionnels dans de nombreuses situations physiologiques et pathologiques telles que l’anxiété, la peur, la dépendance aux drogues, ainsi qu’à différentes manifestations des états douloureux. L’AEc reçoit des afférences issues du noyau parabrachial (PB). Celui-ci est un centre intégrateur majeur des informations viscéro- et somato-sensorielles exprimant de nombreux neuropeptides et leurs récepteurs. Ainsi, la morphine exogène agit sur les récepteurs de type mu dont la présence en forte densité a été démontrée dans la région externe du PB latéral (PBel). Le PBel présente également une concentration importante de neurones exprimant le Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Cette neurotrophine joue un rôle majeur dans le développement et la régénération du système nerveux et est également connue pour intervenir dans les mécanismes de plasticité synaptique. Nous avons posé l'hypothèse que le BDNF pourrait être un élément important de la voie parabrachio-amygdaloïde, élargie à l’ensemble de l’AEc. Nous avons évalué son implication dans l’analgésie morphinique et dans la dépendance aux opiacés. L’injection d’acide iboténique ou la délétion locale du BDNF dans le PBel diminue l’expression des symptômes physiques de sevrage de la morphine et réduit significativement l’analgésie morphinique. Par contre, les sensibilités nociceptives basales des animaux ne sont pas affectées, tout comme leur niveau d’anxiété ou leurs capacités motrices. Enfin, l’induction du facteur de transcription c-Fos par la morphine aiguë ou par le sevrage précipité de la morphine est réduite dans l’AEc des animaux ayant subit une délétion du BDNF. L’ensemble de nos résultats associés à ceux de la littérature suggèrent l'existence d'une interaction entre les récepteurs des opioïdes et le BDNF au sein de la voie parabrachio-AEc.Central part of extended amygdala (EAc) is associated to emotional states modulation in a number of physiological or pathological situations such as anxiety, fear, addiction or pain-related behaviors. EAc receives afferences from the parabrachial nucleus (PB) which is a major integrative center for viscero- and somato-sensory information. Numerous neuropeptides and associated receptors are expressed in the PB. In particular, exogenous morphine acts through mu opioid receptors found in high density in PB external lateral part (PBel). This region also displays a large concentration of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) expressing neurons. This neurotrophine plays a critical role in development and nervous system regeneration but it is also known for its implication in synaptic plasticity mechanisms. We hypothesized that BDNF could be a critical element of the parabrachio-amygdaloid pathway, extended to the whole EAc pathway. We have thus assessed its implication in morphine analgesia and opiates addiction. Ibotenic acid injection or local specific BDNF gene deletion in the PBel reduces the expression of naloxone-precipitated morphine withdrawal-induced physical symptoms and significatively reduces morphine-induced analgesia without affecting tolerance phenomena associated with repetitive morphine injection. However, basal nociceptive sensibilities of animals were not affected and no influence on their anxiety level or motor capacities was observed. Moreover, the induction of transcription factor c-Fos by acute morphine or by naloxone-precipitated morphine withdrawal is reduced in EAc of BDNF-deleted mice. Our results, associated to the data from the literature, suggest an interaction between mu opioid receptors and BDNF in the parabrachio-EAc pathway