Conception and biological characterization of lipidic systems intended to oral administration

Depuis plus d’une décennie, la conception de formes orales constituées d’excipients lipidiques (Cremophor®, Labrafil®…) a permis d’améliorer la solubilité et la perméabilité intestinale de principes actifs lipophiles faiblement absorbés. Cette stratégie de formulation apporte une solution innovante et efficace dans l’amélioration de la biodisponibilité. Leur mise au point dépend des propriétés du principe actif mais surtout du choix des excipients. Leur évaluation in vitro est nécessaire afin de mieux définir leur performance et d’établir des prédictions in vivo. Dans un premier temps, un protocole d’étude de cytotoxicité pour excipients et systèmes lipidiques a été développé. Nous avons ainsi déterminé sur des cellules Caco-2 l’activité enzymatique, l’intégrité de la membrane plasmique et des jonctions serrées. Nos résultats nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes menant à une amélioration de la perméabilité intestinale et de montrer qu’une cytotoxicité peut survenir lors d’une telle amélioration. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à une molécule lipophile mal absorbée, l’orlistat. De récentes études montrant que l’orlistat possède des propriétés anti-tumorales, nous ont motivé à étudier son activité pharmacologique, à mettre au point une méthode de dosage et à concevoir des formulations permettant d’améliorer son absorption par voie orale. Celles-ci ont permis d’augmenter le passage de l’orlistat à travers des monocouches de cellules Caco-2. Initialement indiqué pour traiter l’obésité, l’orlistat constitue un exemple intéressant de médicament qui pourrait se voir attribuer une nouvelle application thérapeutique grâce à nos systèmes lipidiques.For over a decade, the conception of oral pharmaceutical formulations with lipidic excipients (Cremophor®, Labrafil®…) improved the solubility and the intestinal permeability of poorly-absorbed lipophilic drugs. Such a formulation strategy brings innovative and efficient solutions to the improvement of oral bioavailability. The efficency of such lipidic systems depends on the drug properties and mainly on the excipients choice. Their in vitro evaluations were required in order to define their performance and to establish in vivo predictions. Firstly, a protocol intended to investigate the cytotoxicity of orally administrated excipients and lipidic systems had been developed. On Caco-2 cells, we have determined their effects on the enzymatic activity, the integrity of the cell membranes and the tight junctions. The results obtained gave us a better understanding of the mechanisms involved in the improvement of intestinal permeability and showed that cytotoxic phenomenon could occur during such improvement. Secondly, we studied, orlistat, a lipophilic molecule with poor intestinal absorption. Recent studies showing that orlistat presents anti-tumoral property, encouraged us to work on its pharmacologic activity, to develop a analytical method and to formulate this drug so as to improve its absorption. Our formulations enabled the increase of orlistat passage through the Caco-2 cells monolayer. Initially indicated to treat obesity, orlistat is an example of drug which could have a new therapeutic application thanks to the lipidic systems